ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФОТОФЕРЕЗА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

Цель – провести сравнительную оценку отдаленных результатов сочетанного применения фотофереза и медикаментозной иммуносупрессии и стандартной иммуносупрессивной терапии у больных после трансплантации почки.

Материалы и методы. Проведено открытое когортное рандомизированное исследование, включающее 60 пациентов с хронической болезнью почек стадии 5Д. Всем пациентам выполнена одногруппная трупная трансплантация почки. Пациенты были случайным образом рандомизированы в две группы. Все трансплантаты были парные, причем одну почку получал пациент основной группы, другую – группы сравнения. 30 пациентов основной группы получали стандартную иммуносупрессию и 10–15 сеансов фотофереза в течение первых 6 месяцев после трансплантации. Пациенты группы сравнения получали только иммуносупрессивную терапию. Конечные точки: основная – утрата трансплантата, суррогатные – количество кризов отторжения и инфекционных осложнений, динамика концентрации креатинина в крови, скорости клубочковой фильтрации и суточной протеинурии, динамика С0 концентрации такролимуса в крови. Для изучения механизма действия фотофереза в позднем послеоперационном периоде мы оценили иммунологические показатели: субпопуляцию наивных Т-лимфоцитов CD3+CD4+CD45RO–CD28+, степень экспрессии (MFI) молекулы CD28 на этих клетках, а также Т-регуляторные клетки с фенотипом CD3+CD4+CD25(Hi)CD127–.

Результаты. Фотоферез способствовал улучшению функции трансплантата в позднем послеоперационном периоде: у больных основной группы в течение всего анализируемого периода была ниже концентрация креатинина (р = 0,017) в крови и суточная протеинурия (р = 0,011), выше скорость клубочковой фильтрации (р = 0,027). Относительный риск (incidence rate ratio – IRR) отторжения в основной группе был значительно ниже, чем в группе сравнения: 0,2509 (95%ДИ 0,05386; 0,9167), р = 0,0358. Риск утраты трансплантата также был ниже в основной группе: 0,2782 (95%ДИ 0,07562; 0,8657), p = 0,026, как и риск инфекционных осложнений: IRR 0,3888 (95%ДИ 0,2754; 0,5445), р < 0,0001. Выживаемость трансплантатов была выше в основной группе (Log Rank р = 0,009; Breslow р = 0,005). Применение фотофереза позволило в позднем послеоперационном периоде снизить С0 концентрацию такролимуса (р = 0,0017) без повышения риска отторжения трансплантата. Толерогенный эффект фотофереза в позднем послеоперационном периоде может быть обусловлен увеличением популяции Т-регуляторных клеток с фенотипом CD3+CD4+CD25(hi)+CD127– по сравнению с больными, получавшими стандартную иммуносупрессивную терапию (p = 0,024).

Заключение. Профилактическое применение фотофереза способствует улучшению долгосрочных результатов трансплантации почки. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизма действия фотофереза и маркеров частичной иммунологической толеран тности к аллотрансплантату.

1. Ватазин АВ, Зулькарнаев АБ. Трансплантация почки как оптимальный метод лечения хронической болезни почек. Лечебное дело. 2013; 3: 47–52.

2. Готье СВ, Хомяков СМ. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2015 году. VIII сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016; 18 (2): 6–26

3. Хубутия МШ. Экономическая эффективность трансплантации органов на примере трансплантации почки. Трансплантология. 2012; 4: 30–34.

4. Столяревич ЕС, Томилина НА. Эволюция представлений о причинах поздней дисфункции трансплантированной почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; 17 (2): 113–115.

5. Naesens M, Kuypers DR, De Vusser K et al. The histology of kidney transplant failure: a long-term follow-up study. Transplantation. 2014; 98 (4): 427–35. DOI:10.1097/TP.0000000000000183.

6. Готье СВ, Мойсюк ЯГ. Трансплантология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. М.: Е-ното, 2014: 432.

7. Бикбов БТ, Томилина НА. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью методами перитонеального диализа и трансплантации почки в Российской Федерации в 1998–2011 гг. (отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Часть вторая). Нефрология и диализ. 2014; 16 (2): 192–227.

8. Ватазин АВ, Зулькарнаев АБ, Кильдюшевский АВ, Федулкина ВА, Крстич М. Некоторые механизмы действия экстракорпоральной фотохимиотерапии при трансплантации солидных органов. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; 16 (1): 76–84.

9. Edelson RL. Extracorporeal photopheresis. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1984; 30: 674–675. PMID: 6335934.

10. Knobler R, Berlin G, Calzavara-Pinton P et al. Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis. J. Clin. Apher. 2014; 28 (1): 1–37. DOI:10.1111/jdv.12311.

11. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. Journal of Clinical Apheresis. 2013; 28 (3): 145–284. DOI:10.1002/jca.21470.

12. Kusztal M, Kościelska-Kasprzak K, Gdowska W et al. Extracorporeal photopheresis as an antirejection prophylaxis in kidney transplant recipients: preliminary results. Transplant Proc. 2011; 43 (8): 2938–2940. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.

13. Fernández EJ, López C, Ramírez A et al. Role of photopheresis in the treatment of refractory cellular rejection in kidney transplantation. Nefrologia. 2016; 36 (3): 327–328. DOI:10.1016/j.nefro.2015.06.023.

14. Федулкина ВА, Ватазин АВ, Кильдюшевский АВ, Столяревич ЕС, Кантария РО, Зулькарнаев АБ. Трансляционная клеточная иммунотерапия при аллотрансплантации трупной почки у урологических больных. Альманах клинической медицины. 2013; 28: 25–31

15. Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff 07 classifi cation of renal allograft pathology: updates and future directions. Am. J. Transplant. 2008; 8 (4): 753–760. DOI:10.1111/j.1600-6143.2008.02159.x.

16. Tsampalieros A, Knoll GA. Evaluation and Management of Proteinuria After Kidney Transplantation. Transplantation. 2015; 99 (10): 2049–2060. DOI:10.1097/TP.0000000000000894.

17. Шилов ЕМ, Смирнов АВ, Козловская НЛ. Нефрология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАРМедиа, (2016), 816.

18. Федулкина ВА, Ватазин АВ, Кильдюшевский АВ. Трансляционная клеточная иммунотерапия – новое направление трансплантационной медицины. Современные проблемы науки и образования. 2015; 5: 133.

19. Heshmati F. Updating ECP action mechanisms. Transfus. Apher. Sci. 2014; 50 (3): 330–339. DOI:10.1016/j.transci.2014.04.003.

20. Kusztal M, Koscielska-Kasprzak K, Gdowska W et al. Extracorporeal photopheresis as an antirejection prophylaxis in kidney transplant recipients: Preliminary results. Transplant. Proc. 2011; 43: 2938–2940. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.

21. Russo GE, D’Angelo AR, Testorio M et al. New therapeutic prospects for renal transplant: extracorporeal photochemotherapy. G. Ital. Nefrol. 2012; 29 (54): 36–39. PMID: 22388828.

22. Lamarche C, Levings MK. Guiding regulatory T cells to the allograft. Curr. Opin. Organ. Transplant. 2018; 23 (1): 106–113. DOI:10.1097/MOT.0000000000000483.

23. Morath C, Schmitt A, Kälble F et al. Cell therapeutic approaches to immunosuppression after clinical kidney transplantation. Pediatr. Nephrol. 2018; 33 (2): 199–213. DOI:10.1007/s00467-017-3599-2.

24. Denney HA, Whittle RJ, Lai J, Jacques RM, Taylor PC. Regulatory T Cells in Chronic Graft-Versus-Host Disease After Extracorporeal Photopheresis: Correlation With Skin and Global Organ Responses, and Ability to Taper Steroids. Transplantation. 2017; 101 (1): 204–211. DOI:10.1097/TP.0000000000001165.

25. Piloni D, Morosini M, Magni S et al. Analysis of long term CD4+CD25highCD127– T-reg cells kinetics in peripheral blood of lung transplant recipients. BMC Pulm. Med. 2017; 17 (1): 102. DOI:10.1186/s12890-017-0446-y.

26. San Segundo D, Ruiz JC, Fernández-Fresnedo G et al. Calcineurin inhibitors affect circulating regulatory T cells in stable renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2006; 38: 2391–2393. DOI:10.1016/j.transproceed.2006.08.081.

27. Burrell BE, Nakayama Y, Xu J, Brinkman CC, Bromberg JS. Regulatory T cell induction, migration, and function in transplantation. J. Immunol. 2012; 189 (10): 4705–4711. DOI:10.4049/jimmunol.1202027.

28. Denney HA, Whittle RJ, Lai J, Jacques RM, Taylor PC. Regulatory T Cells in Chronic Graft-Versus-Host Disease After Extracorporeal Photopheresis: Correlation With Skin and Global Organ Responses, and Ability to Taper Steroids. Transplantation. 2017; 101 (1): 204–211. doi:10.1097/TP.0000000000001165.