vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2018-1-55-65vtio-855Research ArticleКлиническая трансплантологияClinical TransplantologyОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФОТОФЕРЕЗА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИOF PHOTOPHERESIS IN KIDNEY TRANSPLANTATIONФаенкоА. П.FaenkoA. P.

Фаенко Александр Павлович, хирургическое отделение трансплантологии и диализа

129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, корпус 6

Faenko Alexandr Pavlovich, Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Building 6, 61/2, Shchepkina Str., Moscow, 129110

alexfaenko@mail.ruЗулькарнаевА. Б.ZulkarnayevA. B.

Хирургическое отделение трансплантологии и диализа

Москва

Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Moscow

ЧуксинаЮ. Ю.ChuksinaJu. Ju.

Хирургическое отделение трансплантологии и диализа

Москва

Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Moscow

ФедулкинаВ. А.FedulkinaV. A.

Хирургическое отделение трансплантологии и диализа

Москва

Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Moscow

КантарияР. О.KantariaR. O.

Хирургическое отделение трансплантологии и диализа

Москва

Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Moscow

КильдюшевскийА. В.KildyushevskiyA. V.

Хирургическое отделение трансплантологии и диализа

Москва

Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Moscow

ВатазинА. В.VatazinA. V.

Хирургическое отделение трансплантологии и диализа 

Москва

Surgical Division of Transplantation and Dialysis

Moscow

ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»РоссияMoscow Regional Research and Clinical InstituteRussian Federation2018240420182015565Copyright © Фаенко А.П., Зулькарнаев А.Б., Чуксина Ю.Ю., Федулкина В.А., Кантария Р.О., Кильдюшевский А.В., Ватазин А.В., 20182018Фаенко А.П., Зулькарнаев А.Б., Чуксина Ю.Ю., Федулкина В.А., Кантария Р.О., Кильдюшевский А.В., Ватазин А.В.Faenko A.P., Zulkarnayev A.B., Chuksina J.J., Fedulkina V.A., Kantaria R.O., Kildyushevskiy A.V., Vatazin A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/855

Цель – провести сравнительную оценку отдаленных результатов сочетанного применения фотофереза и медикаментозной иммуносупрессии и стандартной иммуносупрессивной терапии у больных после трансплантации почки.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено открытое когортное рандомизированное исследование, включающее 60 пациентов с хронической болезнью почек стадии 5Д. Всем пациентам выполнена одногруппная трупная трансплантация почки. Пациенты были случайным образом рандомизированы в две группы. Все трансплантаты были парные, причем одну почку получал пациент основной группы, другую – группы сравнения. 30 пациентов основной группы получали стандартную иммуносупрессию и 10–15 сеансов фотофереза в течение первых 6 месяцев после трансплантации. Пациенты группы сравнения получали только иммуносупрессивную терапию. Конечные точки: основная – утрата трансплантата, суррогатные – количество кризов отторжения и инфекционных осложнений, динамика концентрации креатинина в крови, скорости клубочковой фильтрации и суточной протеинурии, динамика С0 концентрации такролимуса в крови. Для изучения механизма действия фотофереза в позднем послеоперационном периоде мы оценили иммунологические показатели: субпопуляцию наивных Т-лимфоцитов CD3+CD4+CD45RO–CD28+, степень экспрессии (MFI) молекулы CD28 на этих клетках, а также Т-регуляторные клетки с фенотипом CD3+CD4+CD25(Hi)CD127–.

Результаты

Результаты. Фотоферез способствовал улучшению функции трансплантата в позднем послеоперационном периоде: у больных основной группы в течение всего анализируемого периода была ниже концентрация креатинина (р = 0,017) в крови и суточная протеинурия (р = 0,011), выше скорость клубочковой фильтрации (р = 0,027). Относительный риск (incidence rate ratio – IRR) отторжения в основной группе был значительно ниже, чем в группе сравнения: 0,2509 (95%ДИ 0,05386; 0,9167), р = 0,0358. Риск утраты трансплантата также был ниже в основной группе: 0,2782 (95%ДИ 0,07562; 0,8657), p = 0,026, как и риск инфекционных осложнений: IRR 0,3888 (95%ДИ 0,2754; 0,5445), р < 0,0001. Выживаемость трансплантатов была выше в основной группе (Log Rank р = 0,009; Breslow р = 0,005). Применение фотофереза позволило в позднем послеоперационном периоде снизить С0 концентрацию такролимуса (р = 0,0017) без повышения риска отторжения трансплантата. Толерогенный эффект фотофереза в позднем послеоперационном периоде может быть обусловлен увеличением популяции Т-регуляторных клеток с фенотипом CD3+CD4+CD25(hi)+CD127– по сравнению с больными, получавшими стандартную иммуносупрессивную терапию (p = 0,024).

Заключение

Заключение. Профилактическое применение фотофереза способствует улучшению долгосрочных результатов трансплантации почки. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизма действия фотофереза и маркеров частичной иммунологической толеран тности к аллотрансплантату.

Aim – to perform a comparative study of the long-term results of the combined use of extracorporeal photochemotherapy (photopheresis) and drug immunosuppression and standard immunosuppressive therapy in patients after kidney transplantation.

Materials and methods

Materials and methods. An open cohort randomized study was conducted, including 60 patients with chronic kidney disease stage 5D. All patients underwent single-group cadaveric kidney transplantation. Patients were randomly divided into two groups. All transplants were paired, the fi rst kidney transplant was received by the patient of the main group, the second – by comparison group. 30 patients of the main group received standard protocol of immunosuppression and 10–15 sessions of photopheresis during the fi rst six months after transplantation. All patients of the comparison group received standard immunosuppressive therapy only. End points: primary – graft loss, surrogate – the number of acute rejection episodes and infectious complications, the dynamics of creatinine blood concentration, the glomerular fi ltration rate and daily proteinuria, the dynamics of tacrolimus C0 blood concentration. To study the mechanism of photopheresis action in the late postoperative period, we evaluated the immunological parameters: subpopulation of naive T-cells (CD3+CD4+CD45RO–CD28+), the level of CD28 molecule expression (MFI) on these cells and also – subpopulation of T-regulatory cells (CD3+CD4+CD25 (Hi)CD127–).

Results

Results. The use of photopheresis leads to the graft function improvement in the late postoperative period: the creatinine concentration (p = 0.017) in the blood and daily proteinuria (p = 0.011) were lower in patients of the main group, the glomerular fi ltration rate was higher (p = 0.027). The incidence rate ratio (IRR) of rejection in the main group was signifi cantly lower than in the comparison group: 0.2509 (95% CI 0.05386, 0.9167), p = 0.0358. The risk of graft loss was also lower in the main group: IRR 0.2782 (95% CI 0.07562, 0.8657), p = 0.026, as well as the risk of infectious complications: IRR 0.3888 (95% CI 0.2754; 0, 5445), p < 0.0001. Survival rate of transplants was higher in the main group (Log Rank p = 0.009; Breslow p = 0.005). The use of photopheresis made it possible to reduce the concentration of tacrolimus in the late postoperative period (p = 0.0017) without increasing the risk of graft rejection. The photopheresis tolerogenic effect in the late postoperative period may be due to an increase in the population of T-regulatory cells with the CD3+CD4+CD25(Hi)+CD127– phenotype compared to the patients which received only standard immunosuppressive therapy (p = 0.024).

Conclusion

Conclusion. The preventive use of photopheresis contributes to improvement of the kidney transplantation long-term outcomes. Further studies are needed to study the mechanisms of photopheresis action and markers of partial immunological tolerance to the allograft.

трансплантация почкифотоферезэкстракорпоральная фотохимиотерапияиммуносупрессияиммунологическая толерантностьрегуляторные клеткиkidney transplantationphotopheresisextracorporeal photochemotherapyimmunosuppressionimmunological toleranceregulatory cellsReferencesВатазин АВ, Зулькарнаев АБ. Трансплантация почки как оптимальный метод лечения хронической болезни почек. Лечебное дело. 2013; 3: 47–52.Vatazin AV, Zulkarnaev AB. Kidney Transplantation as an Optimal Treatment for Chronic Kidney Disease. Journal of General Medicine. 2013; 3: 47–52.Готье СВ, Хомяков СМ. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2015 году. VIII сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016; 18 (2): 6–26Gautier SV, Khomyakov SM. Organ donation and transplantation in Russian Federation in 2015. 8th report of National Register. Russian Journal of Transplantology and Artifi cial Organs. 2016; 18 (2): 6–26. [In Russ, English abstract] DOI:10.15825/1995-1191-2016-2-6-26.Хубутия МШ. Экономическая эффективность трансплантации органов на примере трансплантации почки. Трансплантология. 2012; 4: 30–34.Khubutia MSh. An economic effi cacy of organ transplantationafter the example of kidney transplantation. Russian Journal of Transplantology. 2012; 4: 30–34.Столяревич ЕС, Томилина НА. Эволюция представлений о причинах поздней дисфункции трансплантированной почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; 17 (2): 113–115.Stolyarevich ES, Tomilina NA. Understanding evolution on the causes of late renal allograft dysfunction. Russian Journal of Transplantology and Artifi cial Organs. 2015; 17 (2): 113–115. DOI: 10.15825/1995-1191-2015-2113-115.Naesens M, Kuypers DR, De Vusser K et al. The histology of kidney transplant failure: a long-term follow-up study. Transplantation. 2014; 98 (4): 427–35. DOI:10.1097/TP.0000000000000183.Naesens M, Kuypers DR, De Vusser K et al. The histology of kidney transplant failure: a long-term follow-up study. Transplantation. 2014; 98 (4): 427–35. DOI:10.1097/TP.0000000000000183.Готье СВ, Мойсюк ЯГ. Трансплантология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. М.: Е-ното, 2014: 432.Gautier SV, Moisyuk YaG. Transplantologija. Farmakoterapija bez oshibok. Rukovodstvo dlja vrachej. M.: E-noto, 2014: 432.Бикбов БТ, Томилина НА. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью методами перитонеального диализа и трансплантации почки в Российской Федерации в 1998–2011 гг. (отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Часть вторая). Нефрология и диализ. 2014; 16 (2): 192–227.Bikbov BT, Tomilina NA. Renal Replacement Therapy for ESRD patients with CAPD and kidney transplantation in Russian Federation, 1998–2011. Nephrology and dialysis. 2014; 16 (2): 192–227.Ватазин АВ, Зулькарнаев АБ, Кильдюшевский АВ, Федулкина ВА, Крстич М. Некоторые механизмы действия экстракорпоральной фотохимиотерапии при трансплантации солидных органов. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; 16 (1): 76–84.Vatazin AV, Zulkarnaev AB, Kil’dyushevskiy АV, Fedulkina VА, Krstich M. Some of the mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in solid organ transplantation. Russian Journal of Transplantology and Artifi cial Organs. 2014; 16 (1): 76–84.Edelson RL. Extracorporeal photopheresis. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1984; 30: 674–675. PMID: 6335934.Edelson RL. Extracorporeal photopheresis. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1984; 30: 674–675. PMID: 6335934.Knobler R, Berlin G, Calzavara-Pinton P et al. Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis. J. Clin. Apher. 2014; 28 (1): 1–37. DOI:10.1111/jdv.12311.Knobler R, Berlin G, Calzavara-Pinton P et al. Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis. J. Clin. Apher. 2014; 28 (1): 1–37. DOI:10.1111/jdv.12311.Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. Journal of Clinical Apheresis. 2013; 28 (3): 145–284. DOI:10.1002/jca.21470.Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. Journal of Clinical Apheresis. 2013; 28 (3): 145–284. DOI:10.1002/jca.21470.Kusztal M, Kościelska-Kasprzak K, Gdowska W et al. Extracorporeal photopheresis as an antirejection prophylaxis in kidney transplant recipients: preliminary results. Transplant Proc. 2011; 43 (8): 2938–2940. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.Kusztal M, Kościelska-Kasprzak K, Gdowska W et al. Extracorporeal photopheresis as an antirejection prophylaxis in kidney transplant recipients: preliminary results. Transplant Proc. 2011; 43 (8): 2938–2940. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.Fernández EJ, López C, Ramírez A et al. Role of photopheresis in the treatment of refractory cellular rejection in kidney transplantation. Nefrologia. 2016; 36 (3): 327–328. DOI:10.1016/j.nefro.2015.06.023.Fernández EJ, López C, Ramírez A et al. Role of photopheresis in the treatment of refractory cellular rejection in kidney transplantation. Nefrologia. 2016; 36 (3): 327–328. DOI:10.1016/j.nefro.2015.06.023.Федулкина ВА, Ватазин АВ, Кильдюшевский АВ, Столяревич ЕС, Кантария РО, Зулькарнаев АБ. Трансляционная клеточная иммунотерапия при аллотрансплантации трупной почки у урологических больных. Альманах клинической медицины. 2013; 28: 25–31Fedulkina VA, Vatazin AV, Kildyushevskiy AV, Stolyarevich ES, Kantaria RO, Zulkarnayev AB. Translational cellular immunotherapy for cadaveric kidney allograft in urological patients. Almanac of Clinical Medicine. 2013; 28: 25–31.Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff 07 classifi cation of renal allograft pathology: updates and future directions. Am. J. Transplant. 2008; 8 (4): 753–760. DOI:10.1111/j.1600-6143.2008.02159.x.Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff 07 classifi cation of renal allograft pathology: updates and future directions. Am. J. Transplant. 2008; 8 (4): 753–760. DOI:10.1111/j.1600-6143.2008.02159.x.Tsampalieros A, Knoll GA. Evaluation and Management of Proteinuria After Kidney Transplantation. Transplantation. 2015; 99 (10): 2049–2060. DOI:10.1097/TP.0000000000000894.Tsampalieros A, Knoll GA. Evaluation and Management of Proteinuria After Kidney Transplantation. Transplantation. 2015; 99 (10): 2049–2060. DOI:10.1097/TP.0000000000000894.Шилов ЕМ, Смирнов АВ, Козловская НЛ. Нефрология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАРМедиа, (2016), 816.Shilov EM, Smirnov AV, Kozlovskaja NL. Nefrologija. Klinicheskie rekomendacii. M.: GJeOTAR-Media, 2016: 816.Федулкина ВА, Ватазин АВ, Кильдюшевский АВ. Трансляционная клеточная иммунотерапия – новое направление трансплантационной медицины. Современные проблемы науки и образования. 2015; 5: 133.Fedulkina VA, Vatazin AV, Kildyushevskiy AV. Translational cellular immunotherapy – a new direction of transplant medicine. Modern problems of science and education. 2015; 5: 133.Heshmati F. Updating ECP action mechanisms. Transfus. Apher. Sci. 2014; 50 (3): 330–339. DOI:10.1016/j.transci.2014.04.003.Heshmati F. Updating ECP action mechanisms. Transfus. Apher. Sci. 2014; 50 (3): 330–339. DOI:10.1016/j.transci.2014.04.003.Kusztal M, Koscielska-Kasprzak K, Gdowska W et al. Extracorporeal photopheresis as an antirejection prophylaxis in kidney transplant recipients: Preliminary results. Transplant. Proc. 2011; 43: 2938–2940. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.Kusztal M, Koscielska-Kasprzak K, Gdowska W et al. Extracorporeal photopheresis as an antirejection prophylaxis in kidney transplant recipients: Preliminary results. Transplant. Proc. 2011; 43: 2938–2940. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.Russo GE, D’Angelo AR, Testorio M et al. New therapeutic prospects for renal transplant: extracorporeal photochemotherapy. G. Ital. Nefrol. 2012; 29 (54): 36–39. PMID: 22388828.Russo GE, D’Angelo AR, Testorio M et al. New therapeutic prospects for renal transplant: extracorporeal photochemotherapy. G. Ital. Nefrol. 2012; 29 (54): 36–39. PMID: 22388828.Lamarche C, Levings MK. Guiding regulatory T cells to the allograft. Curr. Opin. Organ. Transplant. 2018; 23 (1): 106–113. DOI:10.1097/MOT.0000000000000483.Lamarche C, Levings MK. Guiding regulatory T cells to the allograft. Curr. Opin. Organ. Transplant. 2018; 23 (1): 106–113. DOI:10.1097/MOT.0000000000000483.Morath C, Schmitt A, Kälble F et al. Cell therapeutic approaches to immunosuppression after clinical kidney transplantation. Pediatr. Nephrol. 2018; 33 (2): 199–213. DOI:10.1007/s00467-017-3599-2.Morath C, Schmitt A, Kälble F et al. Cell therapeutic approaches to immunosuppression after clinical kidney transplantation. Pediatr. Nephrol. 2018; 33 (2): 199–213. DOI:10.1007/s00467-017-3599-2.Denney HA, Whittle RJ, Lai J, Jacques RM, Taylor PC. Regulatory T Cells in Chronic Graft-Versus-Host Disease After Extracorporeal Photopheresis: Correlation With Skin and Global Organ Responses, and Ability to Taper Steroids. Transplantation. 2017; 101 (1): 204–211. DOI:10.1097/TP.0000000000001165.Denney HA, Whittle RJ, Lai J, Jacques RM, Taylor PC. Regulatory T Cells in Chronic Graft-Versus-Host Disease After Extracorporeal Photopheresis: Correlation With Skin and Global Organ Responses, and Ability to Taper Steroids. Transplantation. 2017; 101 (1): 204–211. DOI:10.1097/TP.0000000000001165.Piloni D, Morosini M, Magni S et al. Analysis of long term CD4+CD25highCD127– T-reg cells kinetics in peripheral blood of lung transplant recipients. BMC Pulm. Med. 2017; 17 (1): 102. DOI:10.1186/s12890-017-0446-y.Piloni D, Morosini M, Magni S et al. Analysis of long term CD4+CD25highCD127– T-reg cells kinetics in peripheral blood of lung transplant recipients. BMC Pulm. Med. 2017; 17 (1): 102. DOI:10.1186/s12890-017-0446-y.San Segundo D, Ruiz JC, Fernández-Fresnedo G et al. Calcineurin inhibitors affect circulating regulatory T cells in stable renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2006; 38: 2391–2393. DOI:10.1016/j.transproceed.2006.08.081.San Segundo D, Ruiz JC, Fernández-Fresnedo G et al. Calcineurin inhibitors affect circulating regulatory T cells in stable renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2006; 38: 2391–2393. DOI:10.1016/j.transproceed.2006.08.081.Burrell BE, Nakayama Y, Xu J, Brinkman CC, Bromberg JS. Regulatory T cell induction, migration, and function in transplantation. J. Immunol. 2012; 189 (10): 4705–4711. DOI:10.4049/jimmunol.1202027.Burrell BE, Nakayama Y, Xu J, Brinkman CC, Bromberg JS. Regulatory T cell induction, migration, and function in transplantation. J. Immunol. 2012; 189 (10): 4705–4711. DOI:10.4049/jimmunol.1202027.Denney HA, Whittle RJ, Lai J, Jacques RM, Taylor PC. Regulatory T Cells in Chronic Graft-Versus-Host Disease After Extracorporeal Photopheresis: Correlation With Skin and Global Organ Responses, and Ability to Taper Steroids. Transplantation. 2017; 101 (1): 204–211. doi:10.1097/TP.0000000000001165.Denney HA, Whittle RJ, Lai J, Jacques RM, Taylor PC. Regulatory T Cells in Chronic Graft-Versus-Host Disease After Extracorporeal Photopheresis: Correlation With Skin and Global Organ Responses, and Ability to Taper Steroids. Transplantation. 2017; 101 (1): 204–211. doi:10.1097/TP.0000000000001165.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.