ПРЕДРЕПЕРФУЗИОННАЯ ПОРТАЛЬНО-АРТЕРИАЛЬНАЯ ПЕРФУЗИЯ ТРАНСПЛАНТАТА ПЕЧЕНИ РАСТВОРОМ HTK, CОДЕРЖАЩИМ ТАКРОЛИМУС, УМЕНЬШАЕТ ЧАСТОТУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАННЕЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА ПЕЧЕНИ

В предыдущих исследованиях было показано, что такролимус может подавлять воспаление и иммунный ответ во время ишемически-реперфузионного повреждения трансплантата печени (Kristo I., Transpl Int., 2011).

Цель исследования. Оценить влияние back-table портальной и артериальной перфузии раствором HTK и альбумина, содержащим такролимус, на частоту и выраженность ранней дисфункции трансплантата печени.

Материалы и методы. Для достижения поставленной цели было организовано интервенционное проспективное рандомизированное исследование (ClinicalTrials.gov Identifi er: NCT01887171) в двух параллельных группах по 43 пациента. Критерии включения: первичная ортотопическая трансплантация печени от донора со смертью мозга с последовательной портально-артериальной реперфузией. В основной группе на операции back-table выполняли перфузию воротной вены под давлением 40–60 см водяного столба раствором HTK в объеме 500 мл c содержанием такролимуса 20 нг/мл, а затем перфузию печеночной артерии 500 мл такого же раствора под давлением 40–50 мм рт. ст., перед имплантацией графта в воротную вену вводили 200 мл 5% раствора альбумина c содержанием такролимуса 20 нг/мл. В контрольной группе такролимус не был добавлен.

Результаты. Группы были сопоставимы (основная против контрольной соответственно) по баллу MELD, стеатозу, баллонной дистрофии трансплантатов печени, возрасту реципиента, времени тепловой ишемии и общему времени ишемии. Средний возраст донора был выше в основной группе (44,5 против 39 лет). Общая частота ранней дисфункции аллографта (РДА) была 27,9%. Частота РДА была значительно ниже в основной группе (6/43 против 18/43, р = 0,003), также частота тяжелой РДА была значимо ниже в основной группе (1/43 против 10/43; р = 0,009). Средний уровень АСТ и АЛТ через 24 ч после реперфузии были значительно ниже в основной группе (1004 против 1596; р = 0,03 и 449 против 759, р = 0,057).

Заключение. Применение инфузии раствора HTK и альбумина с такролимусом в воротную вену и печеночную артерию во время подготовки донорской печени к имплантации позволяет уменьшить частоту и выраженность ранней дифункции трансплантата печени.

1. Peralta C, Jimenez-Castro MB, Gracia-Sancho J. Hepatic ischemia andreperfusion injury: effects on the liver sinusoidal milieu. J Hepatol. 2013; 59: 1094–1106.

2. Salvalaggio PR, Felga GE, Afonso RC, Ferraz-Neto BH. Early Allograft Dysfunction and Liver Transplant Outcomes: A Single Center Retrospective Study. Transplantation Proceedings. 2012; 44: 2449–2451.

3. Pokorny H, Langer F, Herkner H, Schernberger R, Plöchl W, Soliman T et al. Infl uence of cumulative number of marginal donor criteria on primary organ dysfunction in liver recipients. Clinical Transplant. 2005; 19 (4):532–536.

4. Marc Deschenes. Early allograft dysfunction: Causes, recognition, and management. Special Issue. Liver Transplantation. November 2013; 19; S2: S6–S8.

5. The Utility of Marginal Donors in Liver Transplantation Ronald W. Busuttil and Koichi Tanaka. Liver Transplantation. 2003; 9; 7 (July): 651–663.

6. Kotsch K, Ulrich F, Reutzel-Selke A, Pascher A, Faber W, Warnick P. Methylprednisolone therapy in deceased donors reduces infl ammation in the donor liver and improves outcome after liver transplantation: a prospective randomized controlled trial. Ann Surg. 2008; 248: 1042–1050.

7. Minou AF, Shcherba AE, Dzyadzko AM, Rummo OO, Fedoruk AM, Slobodin YV. Preconditioning with Sevoflurane Decreases the Incidence of Early Allograft Dysfunction in Liver Transplant Recipients of Steatotic Grafts. Liver Transplantation. May, 2012; 18; 1: S83.

8. Lang JDJr, Teng X, Chumley P, Crawford JH, Isbell TS, Chacko BK. Inhaled NO accelerates restoration of liver function in adults following orthotopic liver ransplantation. J Clin Invest. 2007; 117: 2583–2591.

9. Busuttil RW, Lipshutz GS, Kupiec-Weglinski JW, Ponthieux S, Gjertson DW, Cheadle C. rPSGL-Ig for Improvement of Early Liver Allograft Function: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Single-Center Phase II Study. American Journal of Transplantation. 2011; 11: 786–797.

10. Takeichi T, Uemoto S, Minamiguchi S, Takeyoshi I, Inomata Y, Tanaka K. Effect of ONO-4057 and tacrolimus on ischemia-reperfusion injury of the liver. World J Gastroenterol. 2009; 15 (45): 5712–5715.

11. Huser N, Doll D, Altomonte J, Werner M, Kriner M, Preissel A. Graft preconditioning with low-dose tacrolimus (FK506) and nitric oxide inhibitor aminoguanidine (AGH) reduces ischemia/reperfusion injury after liver transplantation in the rat. Arch Pharm Res. 2009; 32 (2):215–220.

12. Pratschke S, Bilzer M, Grutzner U, Angele M, Tufman A, Jauch KW. Tacrolimus preconditioning of rat liver allografts impacts glutathione homeostasis and early reperfusion injury. J Surg Res. 2012; 176 (1): 309–316.

13. Kristo I, Wilfl ingseder J, Kainz A, Marschalek J, Wekerle T, Mühlbacher F. Effect of intraportal infusion of tacrolimus on ischaemic reperfusion injury in orthotopic liver transplantation: a randomized controlled trial. Transpl Int. 2011 Sep; 24 (9): 912–919.

14. Jochen D. Muehlschlegel/Closing the pore on reperfusion injury. Anesthesiology. 2014; 121.

15. Peter SD, Post DJ, Rodriguez-Davalos MI, Douglas DD, Moss AA, Mulligan DC. Tacrolimus as a liver fl ush solution to ameliorate the effects of ischemia/reperfusion injury following liver transplantation. Liver Transpl. 2003 Feb; 9 (2): 144–149.

16. Designing Clinical Research / Stephen B Hulley, Steven R Cummings, Warren S Browner, Deborah G Grady, Thomas B Newman. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2013. 367p.] [Aviva Petrie & Caroline Sabin. Medical statistics at a glance / Aviva Petrie. 3d ed. Wiley-Blackwell. 2012: 180.

17. Olthoff KM, Kulik L, Samstein B, Kaminski M, Abecassis M, Emond J. Validation of a current defi nition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors. Liver Transpl. 2010 Aug; 16 (8): 943–949.

18. Khandoga A, Hanschen M, Kessler JS, Krombach F. CD4+ T cells contribute to postischemic liver injury in mice by interacting with sinusoidal endothelium and platelets. Hepatology. 2006; 43 (2): 306–315.

19. Hanschen M, Zahler S, Krombach F, Khandoga A. Reciprocal activation between CD4+ T cells and Kupffer cells during hepatic ischemia-reperfusion. Transplantation. 2008; 86 (5): 710–718.

20. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, Saitta A, Deodato B, Arlotta M. Tacrolimus limits polymorphonuclear leucocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2000; 32 (3): 429–440.

21. Soda Y, el-Assal ON, Yu L, Nagasue N. Suppressed endothelin-1 production by FK506 and cyclosporin A in ischemia/reperfusion of rat small intestine. Surgery. 1999; 125 (1): 23–32.

22. Garcia-Criado FJ, Palma-Vargas JM, Valdunciel-Garcia JJ, Toledo AH, Misawa K, Gomez-Alonso A. Tacrolimus (FK506) down-regulates free radical tissue levels, serum cytokines, and neutrophil infi ltration after severe liver ischemia. Transplantation. 1997; 64 (4): 594–598.

23. Howell J1, Sawhney R, Testro A, Skinner N, Gow P, Angus P. Cyclosporine and tacrolimus have inhibitory effects on toll-like receptor signaling after liver transplantation. Liver Transpl. 2013 Oct; 19 (10): 1099–1107.

24. Garcea G, Maddern GJ. Liver failure after major hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2009; 16:145–155.

25. https://www.astellas.us/docs/prograf.pdf

26. Koçbiyik A, Demirhan B, Sevmis S, Budakoglu I, Karakayali H, Haberal M. Role of postreperfusion subcapsular wedge biopsies in predicting initially poor graft function after liver transplantation. Transplant Proc. 2009 Sep; 41 (7): 2747–2748.

27. Xuefu Wang, Rui Sun, Haiming Wei, and Zhigang Tian. High-Mobility Group Box 1 (HMGB1)-Toll-Like Receptor (TLR)4-Interleukin (IL)-23-IL-17A Axis in Drug-Induced Damage-Associated Lethal Hepatitis: Interaction of γδ-T Cells with Macrophages. HEPATOLOGY. 2013; 57: 373–384.

28. Friedman BH, Wolf JH, Wang L et al. Serum cytokine profi les associated with early allograft dysfunction in patients und e rgoing liver transplantation. 2012; 18: 166–176.