Влияние несовпадений по антигенам MHC на развитие раннего посттрансплантационного острого криза отторжения донорского сердца

Цель: проанализировать влияние несовпадений по MHC с учетом национальности и возраста реципиентов на развитие криза отторжения.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование: итоговый анализ включал 264 реципиента и 264 соответствующих донора. HLA-типирование проводилось серологическим и молекулярно-генетическим (SSР) методами. Оценивалось наличие несовпадений по следующим генам I и II класса MHC: HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DQB1. Дополнительно учитывались возраст и национальность реципиентов.

Результаты. Наличие несовпадений по I классу МHC (HLA-A, B) не влияет на наличие острого криза отторжения. Наличие несовпадений по II классу MHC (HLA-DRB1, DQB1) достоверно влияет (χ² = 6,790; df = 1; p = 0,009) на развитие острого криза отторжения, отношение шансов (ОШ) составляет 5,69 (доверительный интервал (ДИ) 95% 1,32–24,50). Возраст реципиента достоверно влияет (χ² = 8,200; df = 1; p = 0,004) на развитие острого криза отторжения. Получено, что возраст младше 45 лет вызывает развитие отторжения в 34,8%, что на 18,9% больше, чем при возрасте реципиента 45 и старше, ОШ – 2,30 (ДИ 95% 1,29–4,10). Достоверно установлено, что разница в национальной принадлежности донора и реципиента влияет на развитие острого криза отторжения (χ2 = 4,660; df = 1; p = 0,031), ОШ равняется 2,00 (ДИ 95% 1,06–3,79). Данные, полученные с учетом всех трех вышеперечисленных факторов, подтвердили, что именно наличие несовпадений достоверно влияет на развитие острого криза отторжения трансплантата в подгруппе реципиентов белорусской национальности младше 45 лет (χ² = 4,068; df = 1; p = 0,044) и иных национальностей (русских, израильтян, грузин, армян, узбеков, казахов, азербайджанцев, украинцев) младше 45 лет (χ² = 4,342; df = 1; p = 0,037). У белорусов при количестве несовпадений 0–1 отторжение не развивалось, а при 2–4 – 35,40% (ОШ 9,44, ДИ 0,51–173,61). У иных национальностей при количестве несовпадений 0–1 острый криз отторжения не развивался, а при 2–4 – 50,00% (ОШ 11,00, ДИ 0,56–217,69).

Заключение. Достоверно установлено, что несовпадения по II классу MHC, разница в национальной принадлежности доноров и реципиентов и более молодой возраст реципиентов (младше 45 лет) значительно увеличивают шанс развития острого криза отторжения в послеоперационном периоде.

1. Колюбаева СН, Мякошина ЛА, Елисеева МИ, Глушаков РИ. Методы типирования генов системы HLA для трансплантации органов и тканей. Известия Российской военно-медицинской академии. 2021; 40 (2): 21–32. doi: https://doi.org/10.17816/rmmar81197.

2. Тхатль ЛК, Космачева ЕД, Компаниец ОГ. Гуморальное отторжение трансплантированного сердца. Трудный пациент. 2017; 15 (6–7): 14–18.

3. Marino J, Paster J, Benichou G. Allorecognition by T Lymphocytes and Allograft Rejection. Front Immunol. 2016 Dec 14; 7: 582. doi: 10.3389/fimmu.2016.00582. eCollection 2016.

4. Immunobiology – The Immune System in Health and Disease (5th Ed.) / C.A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. Shlomchik (Eds.). New York: Garland Science, 2001; 910.

5. Kumbala D, Zhang R. Essential concept of transplant immunology for clinical practice. World J Transplant. 2013 Dec 24; 3 (4): 113–118. doi: 10.5500/wjt.v3.i4.113. PMCID: PMC3879520. PMID: 24392315.

6. Oli AN, Babajide Rowaiye A, Adejumo SA, Anazodo FI, Ahmad R, Sinha S et al. Classic and Current Opinions in Human Organ and Tissue Transplantation. Cureus. 2022 Nov 1; 14 (11): e30982. doi: 10.7759/cureus.30982. PMCID: PMC9624478. PMID: 36337306.

7. Alelign T, Ahmed MM, Bobosha K, Tadesse Y, Howe R, Petros B. Kidney Transplantation: The Challenge of Human Leukocyte Antigen and Its Therapeutic Strategies. J Immunol Res. 2018 Mar 5; 2018: 5986740. doi: 10.1155/2018/5986740. PMCID: PMC5859822. PMID: 29693023.

8. Wieczorek M, Abualrous ET, Sticht J, Álvaro-Benito M, Stolzenberg S, Noé F, Freund C. Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation. Front Immunol. 2017 Mar 17; 8: 292. doi: 10.3389/fimmu.2017.00292. PMID: 28367149. PMCID: PMC5355494.

9. Berger A. Hla typing. BMJ. 2001 Jan 27; 322 (7280): 218. doi: 10.1136/bmj.322.7280.218. PMCID: PMC1119473. PMID: 11159622.

10. Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts. N Engl J Med. 2000 Sep 7; 343 (10): 702–709. doi: 10.1056/NEJM200009073431006.

11. Richardson BC. Role of DNA Methylation in the Regulation of Cell Function: Autoimmunity, Aging and Cancer. J Nutr. 2002 Aug; 132 (8 Suppl): 2401S–2405S. doi: 10.1093/jn/132.8.2401S. PMID: 12163700.

12. Rammensee HG. Chemistry of peptides associated with MHC class I and class II molecules. Curr Opin Immunol. 1995 Feb; 7 (1): 85–96. doi: 10.1016/0952-7915(95)80033-6. PMID: 7772286.

13. Rammensee HG. Peptides Made to Order. Immunity. 2006 Nov; 25 (5): 693–695. doi: 10.1016/j.immuni.2006.10.008. PMID: 17098199.

14. Deres K, Beck W, Faath S, Jung G, Rammensee HG. MHC/Peptide Binding Studies indicate Hierarchy of Anchor Residues. Cell Immunol. 1993 Oct 1; 151 (1): 158– 167. doi: 10.1006/cimm.1993.1228. PMID: 8402926.

15. Brown JH, Jardetzky TS, Gorga JC, Stern LJ, Urban RG, Strominger JL, Wiley DC. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLADR1. Nature. 1993 Jul 1; 364 (6432): 33–39. doi: 10.1038/364033a0. PMID: 8316295.

16. Cantani A. Pediatric Allergy, Asthma and Immunology. Berlin, Heidelberg: Springer, 2008; 1618. https://doi.org/10.1007/978-3-540-33395-1_1.

17. Lim WH, Chapman JR, Coates PT, Lewis JR, Russ GR, Watson N et al. HLA-DQ Mismatches and Rejection in Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 May 6; 11 (5): 875–883. doi: 10.2215/CJN.11641115. Epub 2016 Mar 31. PMID: 27034399. PMCID: PMC4858494.

18. Wiebe C, Kosmoliaptsis V, Pochinco D, Gibson IW, Ho J, Birk PE et al. HLA-DR/DQ molecular mismatch: A prognostic biomarker for primary alloimmunity. Am J Transplant. 2019 Jun; 19 (6): 1708–1719. doi: 10.1111/ajt.15177. Epub 2018 Dec 15. PMID: 30414349. PMCID: PMC6563434.

19. Peltz M, Edwards LB, Jessen ME, Torres F, Meyer DM. HLA mismatches influence lung transplant recipient survival, bronchiolitis obliterans and rejection: implications for donor lung allocation. J Heart Lung Transplant. 2011 Apr; 30 (4): 426–434. doi: 10.1016/j.healun.2010.10.005. Epub 2010 Dec 8. PMID: 21145259.

20. Kok G, Ilcken EF, Houwen RHJ, Lindemans CA, Nieuwenhuis EES, Spierings E, Fuchs SA. The Effect of Genetic HLA Matching on Liver Transplantation Outcome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Open. 2023 Sep 15; 4 (3): e334. doi: 10.1097/AS9.0000000000000334. eCollection 2023 Sep. PMID: 37746594. PMCID: PMC10513352.

21. Althaf MM, El Kossi M, Jin JK, Sharma A, Halawa AM. Human leukocyte antigen typing and crossmatch: A comprehensive review. World J Transplant. 2017 Dec 24; 7 (6): 339–348. doi: 10.5500/wjt.v7.i6.339. PMID: 29312863. PMCID: PMC5743871.

22. Kobashigawa JA, Kirklin JK, Naftel DC, Bourge RC, Ventura HO, Mohanty PK et al. Pretransplantation risk factors for acute rejection after heart transplantation: a multiinstitutional study. The Transplant Cardiologists Research Database Group. J Heart Lung Transplant. 1993 May-Jun; 12 (3): 355–366. PMID: 8329404.

23. Wever-Pinzon O, Edwards LB, Taylor DO, Kfoury AG, Drakos SG, Selzman CH et al. Association of recipient age and causes of heart transplant mortality: Implications for personalization of post-transplant management – An analysis of the International Society for Heart and Lung Transplantation Registry. J Heart Lung Transplant. 2017 Apr; 36 (4): 407–417. doi: 10.1016/j.healun.2016.08.008. Epub 2016 Aug 20. PMID: 27686602.

24. Morris AA, Kransdorf EP, Coleman BL, Colvin M. Racial and ethnic disparities in outcomes after heart transplantation: A systematic review of contributing factors and future directions to close the outcomes gap. J Heart Lung Transplant. 2016 Aug; 35 (8): 953–961. doi: 10.1016/j.healun.2016.01.1231. Epub 2016 Feb PMID: 27080415. PMCID: PMC6512959.

25. Butts RJ, Savage AJ, Nietert PJ, Kavarana M, Moussa O, Burnette AL, Atz AM. Effect of HLA-C and -DQ matching on Pediatric Heart Transplant Graft Survival. J Heart Lung Transplant. 2014 Dec; 33 (12): 1282– 1287. doi: 10.1016/j.healun.2014.07.014. Epub 2014 Jul 2. doi: 10.1016/j.healun.2014.07.014. PMID: 25128416. PMCID: PMC4252914.

26. Nilsson J, Ansari D, Ohlsson M, Höglund P, Liedberg AS, Smith JG et al. Human Leukocyte Antigen‐ Based Risk Stratification in Heart Transplant Recipients – Implications for Targeted Surveillance. J Am Heart Assoc. 2019 Aug 6; 8 (15): e011124. doi: 10.1161/JAHA.118.011124. Epub 2019 Jul 24. PMID: 31339067. PMCID: PMC6761633.

27. Nitta D, Kinugawa K, Imamura T, Iino J, Endo M, Amiya E et al. Association of the Number of HLA-DR Mismatches With Early Post-transplant Acute Cellular Rejection Among Heart Transplantation Recipients: A Cohort Study in Japanese Population. Transplant Proc. 2017 Jan-Feb; 49 (1): 125–129. doi: 10.1016/j.transproceed.2016.11.001. PMID: 28104119.

28. Wright LK, Gajarski RJ, Hayes E, Parekh H, Yester JW, Nandi D. DQB1 antigen matching improves rejectionfree survival in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2024 May; 43 (5): 816–825. doi: 10.1016/j.healun.2024.01.008. PMID: 38232791.