Комплекс активаторов чрескожного переноса лекарственных веществ для полимерных трансдермальных терапевтических систем

Подбор комплекса активаторов переноса (КАП) лекарственных веществ (ЛВ) для включения в состав матричных трансдермальных терапевтических систем (ТТС) является первостепенной задачей при разработке новой лекарственной формы с чрескожным введением. Целью данной работы была разработка биологически безопасного КАП, способного регулировать чрескожную диффузию низкомолекулярных ЛВ из полиакрилатной матрицы ТТС и не оказывать отрицательного воздействия на кожный покров. Материалы и методы. В состав КАП входили вещества, положительно влияющие на функциональные свойства полимерных ТТС: масло ядер косточек абрикоса, диоктилсульфосукцинат натрия, дигидрокверцетин и альфа-токоферола ацетат. В качестве активных веществ были использованы низкомолекулярные спирторастворимые ЛВ (хлорпропамид, кофеин-бензоат натрия и лидокаина гидрохлорид), применяемые для лечения заболеваний различной этиологии. Исследования чрескожного переноса ЛВ in vitro проводили на кроликах-самцах породы Шиншилла в стеклянных диффузионных ячейках Франца с использованием анализатора диффузии лекарственных препаратов. Концентрацию ЛВ в водных растворах и в плазме крови лабораторных животных определяли методами спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оценка раздражающего действия полимерной матрицы ТТС лидокаина была проведена на половозрелых молодых кроликах-самцах породы Новозеландские белые. Результаты. При введении КАП в полимерную матрицу наблюдали существенное усиление чрескожной диффузии ЛВ – с 2,1 ± 0,4 до 9,2 ± 1,4 мг за 24 ч эксперимента для ТТС хлорпропамида и с 9,2 ± 1,2 до 35,2 ± 7,5 мг для ТТС кофеина, а также уменьшение времени достижения постоянной концентрации ЛВ в крови в 1,7 и 2,9 раза и увеличение ее значения в 2,3 и 2,7 раза для ТТС хлорпропамида и ТТС кофеина соответственно. На примере ТТС лидокаина и ТТС хлорпропамида показано, что наличие в полимерной матрице КАП не вызывает раздражения кожи и срок годности трансдермальной формы увеличивается с 1 года до трех лет. Заключение. Введение в состав полимерных матриц трансдермальных терапевтических систем предложенного комплекса активаторов переноса приводит к усилению чрескожной диффузии исследованных в работе ЛВ, снижению раздражающего воздействия компонентов ТТС на кожу, а также увеличению срока годности готовых лекарственных форм.

1. Общая фармакопейная статья «Трансдермальные пластыри» ОФС.1.4.1.0016. Государственная Фармакопея Российской Федерации. XV издание.

2. Лосенкова СО, Тюнина ЕД, Павлюченкова НА, Лосенков ПВ, Емельянов АА, Махотина МВ. Современный ассортимент трансдермальных лекарственных форм на фармацевтическом рынке России. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2022; 21 (1): 152–159. doi: 10.37903/vsgma.2022.1.20.

3. Басок ЮБ, Кузнецова ЕГ, Курылева ОМ, Перова НВ, Рыжикова ВА, Саломатина ЛА и др. Трансдермальные терапевтические системы / Под ред. В.И. Севастьянова, Е.Г. Кузнецовой. СПб.: Наукоемкие технологии, 2023; 276.

4. Phatale V, Vaiphei KK, Jha S, Patil D, Agrawal M, Alexander A. Overcoming skin barriers through advanced transdermal drug delivery approaches. J Control Releas. 2022; 351: 361–380. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.09.025. PMID: 36169040.

5. Севастьянов ВИ, Саломатина ЛА, Кузнецова ЕГ, Серегина МВ, Басок ЮБ. Трансдермальная лекарственная форма ацизола – антидота угарного газа. Перспективные материалы. 2008; 6: 55–59.

6. Maciejewski B, Dłabiszewska J, Mikolaszek B, Sznitowska M. The Impact of Liquid Components on Alteration of the Adhesion of Polyacrylate and Silicone Patches. Polymers (Basel). 2023; 15 (22): 4355. doi: 10.3390/polym15224355. PMID: 38006080. PMCID: PMC10674843.

7. Кузнецова ЕГ, Рыжикова ВА, Саломатина ЛА, Севастьянов ВИ. Трансдермальный перенос лекарст­ венных веществ и способ его усиления. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016; 18 (2): 152–162. doi: 10.15825/1995-1191-2016-2-152-162.

8. Kováčik A, Kopečná M, Vávrová K. Permeation enhancers in transdermal drug delivery: benefits and limitations. Expert Opin Drug Deliv. 2020; 17 (2): 145– 155. doi: 10.1080/17425247.2020.1713087. PMID: 31910342.

9. Vasyuchenko EP, Orekhov PS, Armeev GA, Bozdaganyan ME. CPE-DB: An Open Database of Chemical Penetration Enhancers. Pharmaceutics. 2021; 13 (1): 66. doi: 10.3390/pharmaceutics13010066. PMID: 33430205. PMCID: PMC7825720.

10. Henkel-adhesives.com [Internet]. Product selection guid. Henkel. DURO-TAK and GELVA Transdermal Pressure Sensitive Adhesives [cited 2022 March 21]. Available from: https://www.henkel-adhesives.com/content/dam/uai/AIH/master/images/drug-delivery-polymers/durotak-gelva-production-guide-US-4pager-160920.pdf.

11. Севастьянов ВИ, Кузнецова ЕГ, Саломатина ЛА, Курылева ОМ, Басок ЮБ, Готье СВ. Патент RU2812184С1. Матрица на основе акрилового адгезива с комплексом активаторов чрескожного переноса для трансдермальных терапевтических систем. Опубликовано 24.01.2024.

12. Гаврилов АС. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов (учебное пособие). Глава 5. Вспомогательные вещества / Под ред. А.С. Гаврилова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; 624.

13. Тутельян ВА, Кравченко ЛВ, Авреньева ЛИ, Морозов СВ. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина.Токсикологическийвестник. 2005; 1: 14–20.

14. Tsoureli-Nikita E, Hercogova J, Lotti T, Menchini G. Evaluation of dietary intake of vitamin E in the treatment of atopic dermatitis: a study of the clinical course and evaluation of the immunoglobulin E serum levels. Int J Dermatol. 2002; 41 (3): 146–150. doi: 10.1046/j.1365-4362.2002.01423.x. PMID: 12010339.

15. Быкова СФ, Давиденко ЕК, Ефименко СГ. Перспективы развития сырьевой базы производства новых типов пищевых растительных масел. Масла и жиры. 2014; 1: 20–24.

16. Lin T-K, Zhong L, Santiago JL. Anti-Inflammatory and Skin Barrier Repair Effects of Topical Application of Some Plant Oils. Int J Mol Sci. 2017; 19 (1): 70. doi: 10.3390/ijms19010070. PMID: 29280987.

17. Севастьянов ВИ. Биоматериалы, системы доставки лекарственных веществ и биоинженерия. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 11 (3): 69–80. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2009-3-69-80.

18. Ryzhikova VA, Tikhobayeva AA, Salomatina LA, Kursakov SV, Kuznetsova EG, Kuryleva OM, Sevastianov VI. Effect of the Transfer Activator on Functional Properties of the Bromocain Matrix Transdermal Therapeutic Systems. Inorganic Materials: Applied Research. 2014; 5 (5): 498–503. doi: 10.1134/S2075113314050177.

19. Саутина НВ, Рыбакова АИ, Губайдуллин АТ, Галяметдинов ЮГ. Жидкокристаллическая мезофаза системы вода / АОТ / изопропилмиристат в процессах трансдермальной доставки аминокислот. Жидкие кристаллы и их практическое использование. 2020; 20 (2): 91–99. doi: 10.18083/LCAppl.2020.2.91.

20. Саутина НВ, Рыбакова АИ, Галяметдинов ЮГ. Кинетика массопереноса L-лизина в обратных микроэмульсиях, стабилизированных АОТ. Жидкие кристаллы и их практическое использование. 2019; 19 (1): 26–32. doi: 10.18083/LCAppl.2019.1.26.