Анализ выживаемости пациентов в листе ожидания трансплантации почки с позиции конкурирующих рисков

Цель исследования: проанализировать выживаемость кандидатов на трансплантацию почки и результаты трансплантации в зависимости от длительности ожидания.

Материалы и методы. Мы провели ретроспективное обсервационное исследование, в которое было включено 1197 пациентов, находившихся в листе ожидания. Конечная точка – выбытие из листа ожидания (ЛО). Причины выбытия – смерть, исключение по причине ухудшения коморбидного фона или трансплантация – были рассмотрены нами с позиции конкурирующих событий.

Результаты. Всего достигли конечной точки 72,5% пациентов, из них умерли – 21,1%, были исключены – 11% , у 40,4% пациентов выполнена трансплантация. По оценке Каплана–Мейера, через 10 лет нахождения в листе ожидания кумулятивный риск смерти составил 80,4% [95% ДИ 77,9; 88,6], исключения из ЛО– 77,9% [95% ДИ65,4; 88,2], трансплантации– 63,6% [95% ДИ 58,3; 69]. Однако такая оценка не может быть непосредственно интерпретирована как прогноз риска наступления соответствующего события для пациента, находящегося в ЛО, поскольку она не учитывает конкурирующих событий. Согласно сбалансированной оценке конкурирующих рисков Файн и Грей, кумулятивная инцидентность через 10 лет была 30,9% (95% ДИ 27,7; 34,2) для смерти, 18,2% [95% ДИ 15,5; 21,1] – для исключения и 49,4% [95% ДИ 46; 52,6%] – для трансплантации. Вероятность трансплантации была статистически значимо выше, чем риск смерти до5 лет ожидания включительно (отношение инцидентностей– IRR 1,769 [95% ДИ 1,098; 2,897]). При ожидании от 7 до 8 лет вероятность трансплантации меньше риска смерти: IRR 0,25 (95% ДИ 0,093; 0,588; р= 0,0009). Из 483 реципиентов 61 пациент умер, а 119 вернулись к диализу. Риск утраты трансплантата через 10 лет по оценке Каплана–Мейера составил 68,5% [95% ДИ 57,5; 79,1], риск смерти реципиента с функционирующим трансплантатом – 48,3% [95% ДИ 34,7; 63]. Кумулятивная инцидентность по методу Файн и Грей была 30,8% [95% ДИ 23,3; 38,5%] и 55,7% [95% ДИ 46,6; 63,5%] соответственно. Риск смерти после трансплантации значительно возрастает при ожидании более 6 лет– IRR 4,325 [95% ДИ 1,649; 10,47], р= 0,0045 по отношению к меньшему сроку ожидания. При увеличении срока ожидания значительно ухудшается коморбидный фон (шкала CIRS), даже с поправкой на исходное состояние: частная корреляция r = 0,735; p < 0,0001.

Выводы. 1. В условиях конкурирующих рисков метод Файн и Грей дает более сбалансированную оценку по сравнению с методом Каплана–Мейера. 2. Увеличение продолжительности ожидания трансплантации значительно повышает риск смерти кандидата в листе ожидания и снижает вероятность трансплантации, а также повышает риск смерти реципиента после трансплантации. По-видимому, это главным образом обусловлено ухудшением коморбидного фона.

1. Reese PP, Shults J, Bloom RD, Mussell A, Harhay MN, Abt P et al. Functional status, time to transplantation, and survival benefit of kidney transplantation among wait-listed candidates. Am J Kidney Dis. 2015; 66 (5): 837–845. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.05.015.

2. Reese PP, Bloom RD, Shults J, Thomasson A, Mussell A, Rosas SE et al. Functional status and survival after kidney transplantation. Transplantation.2014; 97 (2): 189– 195. doi: 10.1097/TP.0b013e3182a89338.

3. Bouaoun L, Villar E, Ecochard R, Couchoud C. Excess risk of death increases with time from first dialysis for patients on the waiting list: implications for renal allograft allocation policy. Nephron Clin Pract. 2013; 124 (1–2): 99–105. doi: 10.1159/000355549.

4. Noseworthy PA, Huang M, Zaltzman JS, Ramesh Prasad GV. Death with graft function in elderly patients after cadaveric renal transplantation: effect of waiting time. Transplant Proc. 2004; 36 (10): 2985–2987.

5. Aufhauser DD Jr, Peng AW, Murken DR, Concors SJ, Abt PL, Sawinski D et al. Impact of prolonged dialysis prior to renal transplantation. Clin Transplant. 2018; 32 (6): e13260. doi: 10.1111/ctr.13260.

6. Haller MC, Kammer M, Oberbauer R. Dialysis vintage and outcomes in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2018. doi: 10.1093/ndt/gfy099.

7. Prezelin-Reydit M, Combe C, Harambat J, Jacquelinet C, Merville P, Couzi L et al. Prolonged dialysis duration is associated with graft failure and mortality after kidney transplantation: results from the French transplant database. Nephrol Dial Transplant. 2018; doi: 10.1093/ndt/gfy039.

8. Wolfe RA, McCullough KP, Schaubel DE, Kalbfleisch JD, Murray S, Stegall MD et al. Calculating life years from transplant (LYFT): methods for kidney and kidneypancreas candidates. Am J Transplant. 2008; 8 (4Pt2): 997–1011. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02177.x.

9. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Amer Geriatr Soc. 1968; 16: 622–626.

10. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, Mazumdar S, Stack JA, Rifai AH et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992; 41: 237–248.

11. De Lima JJ, Gowdak LH, de Paula FJ, Arantes RL, César LA, Ramires JA et al. Unexplained sudden death in patients on the waiting list for renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 (4): 1392–1396. doi: 10.1093/ndt/gfq570.

12. Vázquez E, Sánchez-Perales C, García-García F, García-Cortés MJ, Torres J, Borrego F et al. Sudden death in incident dialysis patients. Am J Nephrol. 2014; 39 (4): 331–336. doi: 10.1159/000360547.

13. Di Lullo L, Santoboni A, Floccari F, Rivera R, De Pascalis A, Gorini A et al. Chronic kidney disease and sudden death. G Ital Nefrol. 2014; 31 (3). pii: gin/31.3.1.

14. Delmonico FL, McBride MA. Analysis of the wait list and deaths among candidates waiting for a kidney transplant. Transplantation. 2008; 86 (12): 1678–1683. doi: 10.1097/TP.0b013e31818fe694.

15. Talamantes E, Norris KC, Mangione CM, Moreno G, Waterman AD, Peipert JD2 et al. Linguistic Isolation and Access to the Active Kidney Transplant Waiting List in the United States. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (3): 483–492. doi: 10.2215/CJN.07150716.

16. Grams ME, Massie AB, Schold JD, Chen BP, Segev DL. Trends in the inactive kidney transplant waitlist and implications for candidate survival. Am J Transplant. 2013; 13 (4): 1012–1018. doi: 10.1111/ajt.12143.

17. Srinivas TR, Ho B, Kang J, Kaplan B. Post hoc analyses: after the facts. Transplantation. 2015; 99 (1): 17–20. doi: 10.1097/TP.0000000000000581.

18. Rauch G, Rauch B, Schüler S, Kieser M. Opportunities and challenges of clinical trials in cardiology using composite primary endpoints. World J Cardiol. 2015; 7 (1): 1–5. doi: 10.4330/wjc.v7.i1.1.

19. Stel VS, Dekker FW, Tripepi G, Zoccali C, Jager KJ. Survival analysis I: the Kaplan–Meier method. Nephron Clin Pract. 2011; 119 (1): 83–88. doi: 10.1159/000324758.

20. Hobbs BP. On nonparametric hazard estimation. J Biom Biostat. 2015; 6: 232.

21. Liu X. Survival Analysis: Models and Applications. Wiley, 2014. 464 p. ISBN: 0470977159.

22. Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the Analysis of Survival Data in the Presence of Competing Risks. Circulation. 2016; 133 (6): 601–609. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719.

23. Wolbers M, Koller MT, Stel VS, Schaer B, Jager KJ, Leffondré K et al. Competing risks analyses: objectives and approaches. Eur Heart J. 2014; 35 (42): 2936–2941. doi: 10.1093/eurheartj/ehu131.

24. Dianatkhah M, Rahgozar M, Talaei M, Karimloua M, Sadeghi M, Oveisgharan S et al. Comparison of competing risks models based on cumulative incidence function in analyzing time to cardiovascular diseases. ARYA Atheroscler. 2014; 10 (1): 6–12.

25. Kohl M, Plischke M, Leffondré K, Heinze G. PSHREG: a SAS macro for proportional and nonproportional subdistribution hazards regression. Comput Methods Programs Biomed. 2015; 118 (2): 218–233. doi: 10.1016/j.cmpb.2014.11.009.

26. Andersen PK, Geskus RB, de Witte T, Putter H. Competing risks in epidemiology: possibilities and pitfalls. Int J Epidemiol. 2012; 41 (3): 861–870. doi: 10.1093/ije/dyr213.

27. Wang CJ, Wetmore JB, Israni AK. Old versus new: Progress in reaching the goals of the new kidney allocation system. Hum Immunol. 2017; 78 (1): 9–15. doi: 10.1016/j.humimm.2016.08.007.

28. Hart A, Salkowski N, Snyder JJ, Israni AK, Kasiske BL. Beyond «Median Waiting Time»: Development and Validation of a Competing Risk Model to Predict Outcomes on the Kidney Transplant Waiting List. Transplantation. 2016; 100 (7): 1564–1570. doi: 10.1097/TP.0000000000001185.

29. Huber L, Lachmann N, Niemann M, Naik M, Liefeldt L, Glander P et al. Pretransplant virtual PRA and long-term outcomes of kidney transplant recipients. Transpl Int. 2015; 28 (6): 710–719. doi: 10.1111/tri.12533.

30. Sapir-Pichhadze R, Tinckam KJ, Laupacis A, Logan AG, Beyene J, Kim SJ. Immune Sensitization and Mortality in Wait-Listed Kidney Transplant Candidates. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (2): 570–578. doi: 10.1681/ASN.2014090894.

31. Chang P, Gill J, Dong J, Rose C, Yan H, Landsberg D et al. Living donor age and kidney allograft half-life: implications for living donor paired exchange programs. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7 (5): 835–841. doi: 10.2215/CJN.09990911.

32. Vranic GM, Ma JZ, Keith DS. The role of minority geographic distribution in waiting time for deceased donor kidney transplantation. Am J Transplant. 2014; 14 (11): 2526–2534. doi: 10.1111/ajt.12860.

33. Leffell MS, Cherikh WS, Land G, Zachary AA. Improved definition of human leukocyte antigen frequencies among minorities and applicability to estimates of transplant compatibility. Transplantation. 2007; 83 (7): 964–972.

34. Favoino B, Frugis Caggianelli L, Mininni D, Nitti M, Battaglia M, Ditonno P et al. Rare phenotype and transplantability in cadaveric kidney transplant. Transplant Proc. 2004; 36 (3): 479–480.

35. Chopra B, Sureshkumar KK. Changing organ allocation policy for kidney transplantation in the United States. World J Transplant. 2015; 5 (2): 38–43. doi: 10.5500/wjt.v5.i2.38.

36. Готье СВ, Хомяков СМ. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2017 году. X сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018; 20 (2): 6–28. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-2-6-28.