Динамика предсуществующих анти-HLA -антител и результаты трансплантации почки

Цель. Проанализировать связь между пиковым значением панель-реактивных антител (пик-PRA), значением на момент трансплантации (тр-PRA) и результатами трансплантации почки.

Материалы и методы. В исследование включено 287 пациентов из листа ожидания с анти- HLA-антителами I и/или II классов. 142 пациентам была выполнена трансплантация трупной  почки. Все пациенты получали стандартную иммуносупрессию: ингибитор кальциневрина,  микофенолаты и стероиды. Десенсибилизация в предоперационном периоде проводилась у 11  пациентов. Скрининг и идентификацию антител проводили при помощи мультиплексной технологии на платформе Luminex.

Результаты. Медиана PRA составила 47% (интерквартильный размах – 29%; 65%). В  зависимости от динамики PRA мы выделили несколько групп пациентов: стабильное PRA (83  пациента), постепенно возрастающее (77 пациентов) или убывающее значение (96  пациентов), или была отмечена переменная динамика (31 пациент). Изменение PRA сопровождалось изменением средней интенсивности флюоресценции (r = 0,787, r2 = 0,59, p < 0,0001). При однофакторном анализе каждые 5% пик-PRA и тр-PRA увеличивали  относительный риск гуморального отторжения трансплантата – 1,09 (95% ДИ 1,06; 1,17), p <  0,001; 1,17 (95% ДИ 1,09; 1,26), p < 0,001 соответственно, а ΔPRA снижало – 0,932 (95% ДИ  0,861; 0,967), p = 0,009. При многофакторном анализе (с коррекцией на пол и возраст  реципиента, продолжительность диализа, количество HLA-несовпадений) мы наблюдали  похожую картину: пик-PRA 1,14 (95% ДИ 1,07; 1,19), p < 0,001; тр-PRA 1,13 (95% ДИ 1,09; 1,22), p < 0,001; ΔPRA 0,949 (95% ДИ 0,871; 0,981), p = 0,017. В однофакторной модели увеличение пикPRA и тр-PRA повышало риск утраты трансплантата – 1,1 (95% ДИ 1,05; 1,14),  p < 0,001; 1,09 (95% ДИ 1,05; 1,15), p < 0,001 соответственно, а увеличение ΔPRA снижало –  0,952 (95% ДИ 0,891; 0,97), p = 0,011. В скорректированной многофакторной модели тр-PRA  не было сопряжено с риском утраты трансплантата – 1,04 (95% ДИ 0,95; 1,1), p = 0,098, в то  время как пик-PRA и ΔPRA оставались значимыми факторами – 1,1 (95% ДИ 1,17; 1,24), p < 0,001; 0,931 (95% ДИ 0,855; 0,954), p = 0,007 соответственно.

Заключение. При подборе пар «донор–реципиент» необходимо учитывать спектр антител в  момент пикового (наивысшего) значения PRA. Уменьшение этого показателя может скрывать  антитела, которые имеют направленность против донорских антигенов или определенных эпитопов.

1. Patel R, Terasaki PI. Significance of the positive crossmatch test in kidney transplantation. N. Engl. J. Med. 1969; 280 (14): 735–739. DOI: 10.1056/NEJM196904032801401.

2. Mohan S, Palanisamy A, Tsapepas D, Tanriover B, Crew RJ, Dube G et al. Donor- specific antibodies adversely affect kidney allograft outcomes. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 23 (12): 2061–2071. DOI: 10.1681/ASN.2012070664.

3. Bouquegneau A, Loheac C, Aubert O, Bouatou Y, Viglietti D, Empana JP et al. Complement-activating donorspecific anti-HLA antibodies and solid organ transplant survival: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2018; 15 (5): e1002572. DOI: 10.1371/journal.pmed.1002572.

4. Kransdorf EP, Pando MJ, Gragert L, Kaplan B. HLA Population Genetics in Solid Organ Transplantation. Transplantation. 2017; 101 (9): 1971–1976. DOI: 10.1097/TP.0000000000001830.

5. Tait BD, Süsal C, Gebel HM, Nickerson PW, Zachary AA, Claas FH et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non- HLA antibodies in transplantation. Transplantation. 2013; 95 (1): 19–47. DOI: 10.1097/TP.0b013e31827a19cc.

6. Huber L, Lachmann N, Dürr M, Matz M, Liefeldt L, Neumayer HH et al. Identification and therapeutic management of highly sensitized patients undergoing renal transplantation. Drugs. 2012; 72 (10): 1335–1354. DOI: 10.2165/11631110-000000000-00000.

7. Cecka JM. Calculated PRA (CPRA): the new measure of sensitization for transplant candidates. Am. J. Transplant. 2010; 10 (1): 26–29. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2009.02927.x.

8. Heidt S, Haasnoot GW, van Rood JJ, Witvliet MD, Claas FHJ. Kidney allocation based on proven acceptable antigens results in superior graft survival in highly sensitized patients. Kidney Int. 2018; 93 (2): 491–500. DOI: 10.1016/j.kint.2017.07.018.

9. The Allele Frequency Net Database [Internet]. Lebedeva L, Chumak A, Pukhlikova T. Russia Moscow pop 2. 2015. Available from: http://www.allelefrequencies.net.

10. Eurotransplant Statistics Report Library [Internet]. Active kidney-only waiting list (at year end) in All ET, by year, by characteristic. 2017. Available from: http://statistics.eurotransplant.org/.

11. Hart A, Smith JM, Skeans MA, Gustafson SK, Wilk AR, Robinson A et al. OPTN/SRTR 2016 Annual Data Report: Kidney. Am. J. Transplant. 2018; 18 Suppl 1: 18– 113. DOI: 10.1111/ajt.14557.

12. Chopra B, Sureshkumar KK. Changing organ allocation policy for kidney transplantation in the United States. World J. Transplant. 2015; 5 (2): 38–43. DOI: 10.5500/wjt.v5.i2.38.

13. Hahn AB, Mackey M, Constantino D, Ata A, Chandolias N, Lopez-Soler R et al. The new kidney allocation system does not equally advantage all very high cPRA candidates – A single center analysis. Hum. Immunol. 2017; 78 (1): 37–40. DOI: 10.1016/j.humimm.2016.10.010.

14. Parajuli S, Redfield RR, Astor BC, Djamali A, Kaufman DB, Mandelbrot DA. Outcomes in the highest panel reactive antibody recipients of deceased donor kidneys under the new kidney allocation system. Clin. Transplant. 2017; 31 (3). DOI: 10.1111/ctr.12895.

15. Wang CJ, Wetmore JB, Israni AK. Old versus new: Progress in reaching the goals of the new kidney allocation system. Hum. Immunol. 2017; 78 (1): 9–15. DOI: 10.1016/j.humimm.2016.08.007.

16. Hart A, Salkowski N, Snyder JJ, Israni AK, Kasiske BL. Beyond «Median Waiting Time»: Development and Validation of a Competing Risk Model to Predict Outcomes on the Kidney Transplant Waiting List. Transplantation. 2016; 100 (7): 1564–1570. DOI: 10.1097/TP.0000000000001185.

17. Huber L, Lachmann N, Niemann M, Naik M, Liefeldt L, Glander P et al. Pretransplant virtual PRA and long-term outcomes of kidney transplant recipients. Transpl. Int. 2015; 28 (6): 710–719. DOI: 10.1111/tri.12533.

18. Sapir-Pichhadze R, Tinckam KJ, Laupacis A, Logan AG, Beyene J, Kim SJ. Immune Sensitization and Mortality in Wait-Listed Kidney Transplant Candidates. J. Am. Soc Nephrol. 2016; 27 (2): 570–578. DOI: 10.1681/ASN.2014090894.

19. Prezelin-Reydit M, Combe C, Harambat J, Jacquelinet C, Merville P, Couzi L et al. Prolonged dialysis duration is associated with graft failure and mortality after kidney transplantation: results from the French transplant database. Nephrol. Dial. Transplant. 2018. DOI: 10.1093/ndt/gfy039.

20. Keith DS, Vranic GM. Approach to the Highly Sensitized Kidney Transplant Candidate. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11 (4): 684–693. DOI: 10.2215/CJN.05930615.

21. Jeong JC, Jambaldorj E, Kwon HY, Kim MG, Im HJ, Jeon HJ et al. Desensitization Using Bortezomib and High-dose Immunoglobulin Increases Rate of Deceased Donor Kidney Transplantation. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (5): e2635. DOI: 10.1097/MD.0000000000002635.

22. Premasathian N, Panorchan K, Vongwiwatana A, Pornpong C, Agadmeck S, Vejbaesya S. The effect of peak and current serum panel-reactive antibody on graft survival. Transplant. Proc. 2008; 40 (7): 2200–2201. DOI: 10.1016/j.transproceed.2008.07.073.

23. Singh D, Kiberd BA, West KA, Kamal K, Balbontin F, Belitsky P et al. Importance of peak PRA in predicting the kidney transplant survival in highly sensitized patients. Transplant. Proc. 2003; 35 (7): 2395–2397.

24. Chong AS, Ansari MJ. Heterogeneity of memory B cells. Am. J. Transplant. 2018; 18 (4): 779–784. DOI: 10.1111/ajt.14669.

25. Konvalinka A, Tinckam K. Utility of HLA Antibody Testing in Kidney Transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 26 (7): 1489–1502. DOI: 10.1681/ASN.2014080837.

26. Amico P, Hönger G, Mayr M, Steiger J, Hopfer H, Schaub S. Clinical relevance of pretransplant donor-specific HLA antibodies detected by single-antigen flowbeads. Transplantation. 2009; 87 (11): 1681–1688. DOI: 10.1097/TP.0b013e3181a5e034.

27. Salvadé I, Aubert V, Venetz JP, Golshayan D, Saouli AC, Matter M et al. Clinically- relevant threshold of preformed donor-specific anti-HLA antibodies in kidney transplantation. Hum. Immunol. 2016; 77 (6): 483–489. DOI: 10.1016/j.humimm.2016.04.010.

28. Malheiro J, Tafulo S, Dias L, Martins LS, Fonseca I, Beirão I et al. Analysis of preformed donor-specific anti-HLA antibodies characteristics for prediction of antibody- mediated rejection in kidney transplantation. Transpl. Immunol. 2015; 32 (2): 66–71. DOI: 10.1016/j.trim.2015.01.002.

29. Visentin J, Guidicelli G, Nong T, Moreau JF, Merville P, Couzi L et al. Evaluation of the iBeads assay as a tool for identifying class I HLA antibodies. Hum. Immunol. 2015; 76 (9): 651–656. DOI: 10.1016/j.humimm.2015.09.012.

30. Otten HG, Verhaar MC, Borst HP, van Eck M, van Ginkel WG, Hené RJ et al. The significance of pretransplant donor-specific antibodies reactive with intact or denatured human leucocyte antigen in kidney transplantation. Clin. Exp. Immunol. 2013; 173 (3): 536–543. DOI: 10.1111/cei.12127.

31. Baranwal AK, Bhat DK, Goswami S, Agarwal SK, Kaur G, Kaur J et al. Comparative analysis of Luminexbased donor-specific antibody mean fluorescence intensity values with complement-dependent cytotoxicity & flow crossmatch results in live donor renal transplantation. Indian J. Med. Res. 2017; 145 (2): 222–228. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_222_16.