Эффекты ингаляционного и внутривенного введения аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга в блеомицин-индуцированной модели легочного фиброза у кроликов

Проведен сравнительный анализ эффективности ингаляционного и внутривенного пути доставки эквивалентных доз мезенхимальных стромальных клеток костного мозга у кроликов на стандартной модели блеомицинового легочного фиброза. После бронхоскопической инсталляции блеомицина в заднюю правую долю 5 кроликов получили внутривенную трансплантацию 2 × 106 аллогенных МСК, 5 – 2 × 107 МСК ингаляционно через компрессорный небулайзер; по 5 животных использовались в качестве здорового и блеомицинового контроля без лечения.

Результаты. Обе группы, получавшие лечение МСК, имели достоверно более низкий индекс фиброза по морфометрической шкале Эшкрофта, чем контрольная группа блеомицинового фиброза. Экспрессия коллагена в ткани легких была существенно выше во всех группах с блеомициновой травмой, но у животных, подвергшихся внутривенной трансплантации МСК, она составила 0,79 балла, а при ингаляционном введении – 0,51 балла, тогда как группа блеомицина без лечения – 2,1 балла. Уровни TNF-α и TGF-β1в жидкости БАЛ имели тенденцию к уменьшению в группах лечения, но достоверно не различались от контроля. Похожая картина имела место при цитологическом анализе БАЛ.

Выводы. В целом оба метода доставки клеточного материала в легкие продемонстрировали сходные терапевтические эффекты в отношении сдерживания развития экспериментального фиброза, существенно не отличаясь между собой, что свидетельствует о возможности использования как внутривенного, так и ингаляционного пути введения для последующих клинических исследований. 

1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ et al. An offi cial ATS/ ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fi brosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: 788–824.

2. Toonkel RL, Hare JM, Matthay MA, Glassberg MK. Mesenchymal Stem Cells and Idiopathic Pulmonary Fibrosis Potential for Clinical Testing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188 (2): 133–140.

3. Moodley Y, Ilancheran S, Samuel C et al. Human amnion epithelial cell transplantation abrogates lung fi brosis and augments repair. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182: 643–651.

4. Murphy S, Lim R, Dickinson H et al. Human amnion epithelial cells prevent bleomycin-induced lung injury and preserve lung function. Cell. Transplant. 2011; 20: 909–923.

5. Reddy M, Fonseca L, Gowda S et al. Human adiposederived mesenchymal stem cells attenuate early stage of bleomycin induced pulmonary fi brosis: comparison with pirfenidone. Int. J. Stem. Cells. 2016; 9: 192–206.

6. Salazar KD, Lankford SM, Brody AR. Mesenchymal stem cells produce Wnt isoforms and TGF-b1 that mediate proliferation and procollagen expression by lung fi broblasts. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2009; 297: L1002-L1011.

7. Awad H, Butler D, Boivin G et al. Autologous mesenchymal stem cell-mediated repair of tendon. Tissue Engineering. 1999; 5 (3): 267–277.

8. Ashcroft T, Simpson JM, Timbrell V. Simple method of estimating severity of pulmonary fi brosis on a numerical scale. J. Clin. Pathol. 1988; 41: 467–470.

9. Kamaruzaman N, Kardia E, Kamaldin N et al. The Rabbit as a Model for Studying Lung Disease and Stem Cell Therapy Biomed Res Int. 2013; 2013: 691830.

10. Degryse AL, Lawson WE. Progress toward improving animal models for idiopathic pulmonary fi brosis. Am. J. Med. Sci. 2011 Jun; 341 (6): 444–449.

11. Németh K, Leelahavanichkul A, Yuen PST et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nature Medicine. 2009; 15 (1): 42–49.

12. Cargnoni A, Gibelli L, Tosini A et al. Transplantation of allogeneic and xenogeneic placenta-derived cells reduces bleomycin induced lung fi brosis. Cell. Transplant. 2009; 18: 405–422.

13. Lee SH, Jang AS, Kim YE et al. Modulation of cytokine and nitric oxide by mesenchymal stem cell transfer in lung injury/fi brosis. Respir. Res. 2010; 11: 16.

14. Lan YW, Choo KB, Chen CM et al. Hypoxiapreconditioned mesenchymal stem cells attenuate bleomycin-induced pulmonary fi brosis Stem. Cell. Res. Ther. 2015 May 20; 6: 97.

15. Rojas M, Xu J, Woods CR et al. Bone marrow–derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2005; 33: 145–152.

16. Xu J, Mora A, Shim H et al. Role of the SDF-1/CXCR4 axis in the pathogenesis of lung injury and fi brosis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2007; 37: 291–299.

17. Ortiz LA, DuTreil M, Fattman C et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinfl ammatory and antifi brotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. Proc. Nat. Acad. Sci. 2007; 104: 11002–11007.

18. Cargnoni A, Piccinelli EC, Ressel L. Conditioned medium from amniotic membrane-derived cells prevents lung fi brosis and preserves blood gas exchanges in bleomycin-injured mice-specifi city of the effects and insights into possible mechanisms. Cytotherapy. 2014 Jan; 16 (1): 17–32.

19. Rathinasabapathy A, Bruce E, Espejo A et al. Therapeutic potential of adipose stem cell-derived conditioned medium against pulmonary hypertension and lung fi brosis. Br. J. Pharmacol. 2016 Oct; 173 (19): 2859–2879.

20. Tashiro J, Elliot SJ, Gerth DJ. Therapeutic benefi ts of young, but not old, adipose-derived mesenchymal stem cells in a chronic mouse model of bleomycin-induced pulmonary fi brosis. Transl. Res. 2015 Dec; 166 (6): 554–567.

21. Islam MN, Das SR, Emin MT et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow–derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat. Med. 2012; 18: 759–765.

22. Sinclair K, Yerkovich S, Hopkins P et al. Characterization of intercellular communication and mitochondrial donation by mesenchymal stromal cells derived from the human lung Stem Cell Res Ther. 2016; 7: 91.