ОБОБЩЕНИЕ ПЕРВОГО В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ОПЫТА СИСТЕМАТИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ ЭВЕРОЛИМУСА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ С РАСШИРЕННЫМИ КРИТЕРИЯМИ

Введение. Увеличение доли трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями (ДРК), ставит вопрос об оптимизации схем иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Применение схем с включением m-TOR-ингибиторов при трансплантации почек (Тх почек) от ДРК позволяет снизить уровень циклоспорина (ЦсА), минимизируя его нефротоксичность. В настоящее время отсутствует четкий алгоритм использования комбинации ЦсА и эверолимуса в различных клинических ситуациях. Нами предпринята попытка обобщить собственный, первый в России, 5-летний опыт применения эверолимуса.

Материалы и методы. Были исследованы результаты пересадок контралатеральных почек (n = 41), полученных от ДРК, из числа этих реципиентов была сформирована группа сравнения (n = 19), пациенты которой получали стандартную ИСТ (ЦсА, микофенолаты, стероиды), и исследуемая группа (n = 22), пациенты которой получили контралатеральную почку и иммуносупрессию, с ранней (начиная с 90-го дня после ТП) конверсией от ММФ на эверолимус в дозе 1,5 мг/сут (целевая концентрация – 3–6 нг/мл). Одновременно с назначением эверолимуса снижалась дозировка неорала сразу на 50%, а затем в соответствии с целевой концентрацией (С0 30–50 нг/мл). Постепенно минимизировались доза стероидов у пациентов исследуемой группы.

Результаты. Обе группы были сопоставимы по уровню креатинина и СКФ до 3 месяцев после ТП. В результате введения новой схемы ИСТ в исследуемой группе к 60 месяцам после ТП креатинин составил 149,27 ± 42,68 мкмоль/л, в группе сравнения – 209,87 ± 39,56 мкмоль/л; р < 0,05. В контрольной группе отмечалось снижение СКФ до 27,50 ± 7,39 мл/мин/1,73 м2, в исследуемой – 46,21 ± 15,17 мл/мин/1,73 м2; р < 0,05.

Выводы. Ранняя конверсия на эверолимус показана в случаях Тх почек, полученных от ДРК. Разработанная схема позволяет минимизировать дозу ИКН, что снижает проявления нефротоксичности, без ущерба для общей эффективности терапии, обеспечивает профилактику ХТН, стабильную функцию почек в долгосрочном периоде, способствует выживаемости реципиентов и почечных трансплантатов.

1. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL et al. The Natural History of Chronic Allograft Nephropathy. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (24): 2326–2333.

2. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M et al. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009 Feb; 4 (2): 481–508.

3. Chapman JR. Chronic Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity – Lest We Forget. Am. J. Transplant. 2011; 11 (4): 693–697.

4. Nankivell BJ, Wavamunno MD, Borrows RJ et al. Mycophenolate Mofetil Is Associated with Altered Expression of Chronic Renal Transplant Histology. Am. J. Transplant. 2007; 7 (2): 366–376.

5. Holdaas H, Midtvedt K, Asberget A. A drug safety evaluation of everolimus in kidney transplantation. Expert Opin. Drug. Saf. 2012; 11 (6): 1013–1022.

6. Brazelton TR, Morris R. Molecular mechanisms of action of new xenobiotic immunosuppressive drugs: tacrolimus (FK506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofetil and lefl unomide. Curr. Opin. Immunol. 1996; 8 (5): 710–720.

7. Grinyo JM, Bestard O, Torras J, Cruzado JM. Optimal immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction. Kidney Int. 2010; 78 (119): 66–70.

8. Brouard S, Renaudin K, Soulillou JP. Revisiting the natural history of IF/TA in renal transplantation. Am. J. Transplant. 2011; 11: 647–649.

9. Matas AJ. Chronic progressive calcineurin nephrotoxicity: an overstated concept. Am. J. Transplant. 2011; 11: 687–692.

10. Tedesco-Silva HJr, Vitko S, Pascual J et al. 12-month safety and effi cacy of everolimus with reduced exposure cyclosporine in de novo renal transplant recipients. Transpl. Int. 2007; 20 (1): 27–36.

11. Tedesco-Silva HJr, Cibrikb D, Johnstonc T et al. Everolimus Plus Reduced-Exposure CsA versus Mycophenolic Acid Plus Standard-Exposure CsAin Renal Transplant Recipients. Am. J. Transplant. 2010; 10: 1401–1413.

12. Cibrik D, Tedesco-Silva JrH, Vathsala A et al. Randomized Trial of Everolimus- Facilitated Calcineurin Inhibitor Minimization Over 24 Months in Renal Transplantation. Transplantation. 2013; 95 (7): 933–942.

13. Kahan BD, Sheena G, Tejpal N et al. Synergistic interactions of cyclosporine and rapamycin to inhibit immune performances of normal human peripheral blood lymphocytes in vitro. Transplantation. 1991; 51 (1): 232–239.

14. Резник ОН, Багненко СФ, Мойсюк ЯГ и др. Трансплантация почек от возрастных доноров. Актуальность, первый опыт и перспективы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 1: 11–22. Reznik ON, Bagnenko SF, Mojsyuk YaG i dr. Transplantaciya pochek ot vozrastnyh donorov. Aktual’nost’, pervyj opyt i perspektivy. Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov. 2009; 1: 11–22.

15. Cohen B, Smits JM, Haase B et al. Expanding the donor pool to increase renal transplantation. Nephrol. Dial. Transpl. 2005; 20: 34–38.

16. Meier-Kriesche H, Schold JD, Gaston RS et al. Kidneys from deceased donors: maximizing the value of a scarce resource. Am. J. Тransplant. 2005; 5: 1725–1730.

17. Nicholson MJ. Renal transplantation from non-heart-beating donors: Opportunities and Challenges. Transplantation Reviews. 2000; 14 (1): 1–17.

18. Arns W, Citterio F, Campistol JM. «Old-for-old» – new strategies for renal transplantation. Neprol. Dial. Transplant. 2007; 22: 336–341.

19. Carter JT, Chan S, Roberts JP. Expanded criteria donor kidney allocation: marked decrease in cold ischemia and delayed graft function at a single center. Am. J. Transplant. 2005; 5: 2745–2753.

20. Danovitch GM, Gaston RS et al. The report of a national conference on the wait list for kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2003; 3 (7): 775–785.

21. Delmonico FL, Wynn JJ. Managing the enlarging waiting list. Am. J. Transplant. 2002; 2: 889–890.

22. Port F. Expanded criteria donors for kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2003; 3 (14): 114–125.

23. Sung RS, Guidinger MK, Lake CD. Impact of the expanded criteria donor allocation system on the use of expanded criteria donor kidneys. Transplantation. 2005; 79 (9): 1257–1261.

24. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL et al. Comparison of mortality in all patients on dialisys, patients on dialisys waiting transplantation and recipients of a fi rst cadaveric transplant. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1725–1729.

25. Резник ОН, Тутин АП, Ульянкина ИВ. Минимизация иммуносупрессии при трансплантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2011; XIII (4): 66–75. Reznik ON, Tutin AP, Ul’yankina IV. Minimizaciya immunosupressii pri transplantacii pochki. Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov. 2011; XIII (4): 66–75.

26. Martins PNA, Pratschke J, Pascher A et al. Age and immune response in organ transplantation. Transplantation. 2005; 79: 127–132.

27. Matas AJ, Lawson W, McHugh L et al. Employment patterns after successful kidney transplantation. Transplantation. 1996; 61: 729–733.

28. Meier-Kriesche HU, Ojo A, Hanson J et al. Exponentially insceased risk of infectious death in older transplant recipients. Kidney Int. 2001; 59: 1539.

29. Li YT, Danguilan RA, Cabanayan-Casasola CB et al. Everolimus with reduced-dose cyclosporine in de novo renal transplant recipients: Philippine experience. Transplantation Proceedings. 2008; 40: 2211–2213.

30. Luke PPW, Nguan CY, Horovitz D. Immunosupression without calcineurin inhibition: optimization of renal function in expanded criteria donor renal transplantation. Clin. Transplant. 2008; 10: 1–7.

31. Arns W, Citterio F, Campistol JM. «Old-for-old» – new strategies for renal transplantation. Neprol. Dial. Transplant. 2007; 22: 336–341.

32. Grinyo JM, Bestard O, Torras J, Cruzado JM. Optimal immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction. Kidney Int. 2010; 78 (119): 66–70.

33. Прокопенко ЕИ. Применение эверолимуса у de novo реципиентов почечного трансплантата. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010; 2: 74–82. Prokopenko EI. Primenenie ehverolimusa u de novo recipientov pochechnogo transplantata. Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov. 2010; 2: 74–82.

34. Fellstrom B. Cyclosporinenephrotoxicity. Transplantation Proceedings. 2004; 36: 220–223.

35. Giron F, Baez Y, Niño-Murcia A et al. Conversion Therapy to Everolimus in Renal Transplant Recipients: Results After One Year. Transplant. Proc. 2008; 40: 711–713.

36. Inza A, Balda S, Álvarez E et al. Conversion to Everolimus in Kidney Transplant Recipients with Decreased Renal Function. Transplant. Proc. 2009; 41: 2134–2136.

37. Pascual J. The use of everolimus in renal-transplant patients. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease. 2009; 2: 9–21.

38. Mjornstedta L, Sørensenb SS, von zur Muhlenc B et al. Improved Renal Function after Early Conversion From a Calcineurin Inhibitor to Everolimus: a Randomized Trial in Kidney Transplantation. Am. J. Transplant. 2012; 12 (10): 2744–2753.

39. Pascual J et al. Everolimus (Certican) in renal transplantation: a review of clinical trial data, current usage, and future directions. Transplantation Reviews. 2006; 20: 1–18.

40. Pascual J, Srinivas TR, Chadban S et al. TRANSFORM: a novel study design to evaluate the effect of everolimus on long-term outcomes after kidney transplantation. Open Access Journal of Clinical Trials. 2014; 6: 45–54.

41. Tu Y, Stepkowski SM, Chou TC, Kahan BD. The synergistic effects of cyclosporine, sirolimus, and brequinar on heart allograft survival in mice. Transplantation. 1995; 59: 177–183.

42. Morris RE. Rapamycins: antifungal, antitumor, antiproliferative, and immunosuppressive macrolides. Transplant. Rev. 1992; 6: 39–87.

43. Holdaas H, Midtvedt K, Asberget A. A drug safety evaluation of everolimus in kidney transplantation. Expert Opin. Drug. Saf. 2012; 11 (6): 1013–1022.

44. Vitko S, Margreiter R, Weimar W et al. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am. J. Transplant. 2005; 5: 2521–2530.

45. Nashan B, Curtis J, Ponticelli C et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. Transplantation. 2004; 78: 1332–1340.

46. Lorber MI, Mulgaonkar S, Butt KMH et al. Everolimus versus Mycophenolate Mofetil in the Prevention of Rejection in de novo Renal Transplant Recipients: A 3-year Randomized, Multicenter, Phase III Study. Transplantation. 2005; 80: 244–252.

47. Sagedal S, Nordal KP, Hartmann A et al. The impact of cytomegalovirus infection and disease on rejection episodes in renal allograft recipients. Am. J. Transplant. 2002; 2: 850–856.

48. Brennan DC, Legendre C, Patel D et al. Cytomegalovirus incidence between everolimus versus mycophenolate in de novo renal transplants: pooled analysis of three clinical trials. Am. J. Transplant. 2011; 11: 2453–2462.

49. Langer RM, Hene R, Vitko S et al. Everolimus plus early tacrolimus minimization: a phase III, randomized, openlabel, multicenter trial in renal transplantation. Transpl. Int. 2012; 25: 592–602.

50. Kovarik JM et al. Differential Pharmacokinetic Interaction of Tacrolimus and Cyclosporine on Everolimus. Transplant. Proc. 2006; 38: 3456–3458.

51. Schuurman H et al. SDZ RAD, A new rapamycin derivate: Synergism with Cyclosporine. Transplantation. 1997; 64 (1): 32–35.

52. Abramowicz D et al. Cyclosporine Withdrawal from a Mycophenolate Mofetil – Containing Immunosuppressive Regimen: Results of a Five-Year, Prospective, Randomized Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 2234–2240.