ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К СОЗДАНИЮ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ФОРМЫ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Цель. Разработка инкапсулированной в полимерные высокопористые микроносители пролонгированной формы ацетилсалициловой кислоты (АСК) с использованием сверхкритического диоксида углерода и последующим изучением методом ВЭЖХ кинетики высвобождения АСК in vitro и in vivo.

Матери- алы и методы. В качестве полимерных носителей для инкапсуляции АСК были выбраны аморфные D,L-полилактиды (ПЛ) и полилактогликолиды (ПЛГ) марок PURASORB PDL02 и PDLG7502 («PURAC Biochem bv», Нидерланды). Инкапсуляцию АСК проводили с использованием процесса сверхкритического флюидного формирования методом PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) мелкодисперсных (20–50 мкм) биорезорбируемых порошков алифатических полиэфиров, содержащих 10 масс.% АСК. Кинетику высвобождения АСК из полимерных микрочастиц в физиологический раствор и фармакокинетические исследования in vivo (кролики) регистрировали методом ВЭЖХ.

Результаты. Разработана методика количественного определения АСК и ее основного метаболита салициловой кислоты (СК) в модельном растворе и плазме крови методомВЭЖХ с УФ-детектированием с улучшенной пробоподготовкой и селективностью. Аналитический диапазон методики без учета разбавления составил 0,05–5,0 мкг/мл для модельного раствора и 0,2–10,0 мкг/мл для плазмы крови; степень извлечения АСК СК из плазмы крови – 95,8 и 98,1% соответственно. Показано, что количество АСК, высвободившегося из ПЛ в течение первых 4 ч, примерно на 25% превышает массу АСК, выделившегося из ПЛГ, что может служить обоснованием выбора ПЛГ в качестве носителя для создания пролонгированной формы АСК. Фармакокинетические исследования (кролики, n = 3) показали постепенное высвобождение АСК из микрочастиц ПЛГ в течение 24 ч после внутримышечной имплантации инкапсулированной формы АСК в дозе 10 мг/кг.

Заключение. Полученные методом PGSS экспериментальные образцы высокопористых мелкодисперсных порошков ПЛГ, содержащие до 10 масс.% АСК, могут служить исходными прототипами для разработки и создания на их основе пролонгированной формы АСК.

1. Машковский МД. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2012. Mashkovskiy MD. Lekarstvennye sredstva. M.: Medizina, 2012.

2. Скворцова ВИ, Чазова ИЕ, Стаховская ЛВ. Вторичная профилактика инсульта. М.: Медицина, 2006; 120. Skvortsova VI, Chasova IE, Stakhovskaya LV. Vtorichnaya prophilaktika insulta. M.: Medizina, 2006; 120.

3. Бокарев ИН, Щепотин ВМ, Ена ЯМ. Внутрисосудистое свертывание крови. Киев: Здоровье, 1989; 240. Bokarev IN, Schepotin VM, Ena YaM. Vnutrisosudistoye svertyvanie krovi. Kiev: Zdorovie, 1989; 240.

4. Панченко ЕП. Роль антитромботической терапии в профилактике ишемического инсульта. Русский медицинский журнал. 2002; 10: 33–37. Panchehko EP. Rol’ antitromboticheskoy terapii v prophilaktike ishemicheskogo insulta. Russkij meditsinskij zhurnal. 2002; 10: 33–37.

5. Алехин ЕК. Аспирин: новая жизнь старого лекарства. Соровский образовательный журнал. 1999; 10: 3–5. Alekhin EK. Aspirin: novaya zhizn starogo lekarstva. Sorovskij obrasovatelnyj zhurnal. 1999; 10: 3–5.

6. Метелица ВИ. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. СПб.: Бином, 2002; 926. Metelitsa VI. Spravochnik po klinicheskoj pharmakologii lekarstvennykh sredstv. St-P.: Binom, 2002; 926.

7. Li X, Justi BR. Design of Controlled Release Drug Delivery Systems. New York: McGraw-Hill, 2006; 437.

8. Тихобаева АА, Саломатина ЛА, Севастьянов ВИ. Имплантируемая система доставки аспирина на основе бактериального биодеградируемого полимера поли-β-оксибутирата. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001; III (1): 42–44. Tichobaeva AA, Salomatina LA, Sevastianov VI. et. al. Implantable system of aspirin delivery on the base of bacterial biodegradable polymer of poly-β-hydroxybutyrate. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov = Russian journal of transplantology and artifi cial organs. 2001; 1: 42–44. [English abstract].

9. Полухина ОС, Басок ЮБ, Саломатина ЛА, Севастьянов ВИ. Экспериментальное исследование фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты при трансдермальном способе введения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009; 3: 29–32. Po lu khi na OS, Basok YuB, Salomatina LA, Se vast’yanov VI. Experimental study of the pharmacokinetics of acetylsalicylic acid upon transdermal administration. Eksperimental’naya I klinicheskaya farmakologiya. 2009; 3: 29–32.

10. Биосовместимые материалы. Под ред. Севастьянова ВИ. и Кирпичникова МП. М.: МИА, 2011; 544. Biocompatible materials (textbook). Ed. by: Sevastianov VI, Kirpichnikov MP. Moscow: MIA, 2011; 544.

11. Pasquali I, Bettini R. Are pharmaceutics really going supercritical? Int. J. Pharm. 2008; 364: 176–187.

12. Гумеров ФМ, Сабирзянов АН, Гумерова ГИ. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров. Казань: Фэн, 2000; 320. Gumerov FM, Sabirzayanov AN, Gumerova GI. Sub- i sverkhkriticheskie flyudy v protsesakh pererabotki polimerov. Kazan’: Fen, 2000; 320.

13. Tai H, Popov VK, Shakesheff KM, Howdle SM. Putting the fizz into chemistry: applications of supercritical carbon dioxide in tissue engineering, drug delivery and synthesis of novel block copolymers. Biochemical Society Transactions. 2007; 35: 516–521.

14. Воложин АИ, Караков АГ, Суханов ЮП, Шехтер АБ, Попов ВК, Антонов ЕН, Карротт M. Тканевая реакция на акриловые пластмассы, модифицированные сверхкритической экстракцией двуокисью углерода. Стоматология. 1998; 77 (4): 4–8. Volozhin AI, Karakov AG, Sykhanov YuP, Shekhter AB, Popov VK, Antonov EN, Karrot M. Tkanevaya reaktsiya na akrilovye plastmassy, modifi tsironannye sverkhkriticheskoj estraktsiej dvuokisi ugleroda. Stomatologiya. 1998; 77 (4): 4–8.

15. Xu X, Koetzner L, Boulet J. et al. Rapid and sensitive determination of acetylsalicylic acid and salicylic acid in plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to pharmacokinetic study. Biomed. Chromatogr. 2009; 23 (9): 973–979.

16. Liu JH, Smith PC. Direct analysis of salicylic acid, salicylacyl glucuronide, salicyluric acid and gentisic acid in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. 1996; 675 (1): 61–70.

17. Kees F, Jehnich D, Grobecker H. Simultaneous determination of acetylsalicylic acid and salicylic acid in human plasma by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. 1996; 677 (1): 172–177.

18. Gaspari F, Locatelli M. Determination of aspirin and salicylic acid in uremic patients' plasma using reversedphase high-performance liquid chromatography. Ther. Drug. Monit. 1987; 9 (2): 243–247.

19. Mays DC, Sharp DE, Beach CA et al. Improved method for the determination of aspirin and its metabolites in biological fl uids by high-performance liquid chromatography: applications to human and animal studies. J. Chromatogr. 1984; 311 (2): 301–309.

20. McMahon GP, Kelly MT. Determination of aspirin and salicylic acid in human plasma by column-switching liquid chromatography using on-line solid-phase extraction. Anal. Chem. 1998; 70 (2): 409–414.

21. Kolotova ES, Egorova SG, Ramonova AA, Bogorodskij SE, Popov VK, Agapov II, Kirpichnikov MP. Cytotoxic and immunochemical properties of viscumin encapsulated in polylactide microparticles. Acta Naturae. 2012; 4 (1): 105–110.

22. Bogorodskij SE, Krotova LI, Kursakov SV, Minaeva SA, Popov VK, Sevast’yanov VI. Supercritical fl uid encapsulation of acizol into aliphatic polyether microparticles. Russian Journal of Physical Chemistry B. 2015; 9 (7): 1011–1017.

23. Антонов ЕН, Богородский СЭ, Фельдман БМ, Марквичева ЕА, Румш ЛД, Попов ВК. Получение биодеградируемых микрочастиц с биоактивными компонентами с помощью cверхкритического диоксида углерода. Сверхкритические флюиды: теория и практика. 2008; 3: 34–42. Antonov EN, Bogorod skij SE, Feldman BM, Markvicheva EA, Rumsh LD, Popov VK. Obtaining biodegradable microparticles with bioactive components by using supercritical carbon dioxide. Sverkhkriticheskie flyuidy: teoriya i praktika. 2008; 3: 34–42.