ВЛИЯНИЕ АЛЛОГЕННЫХ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА НА ФОРМИРОВАНИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПОЧЕК

Цель работы – изучить влияние сроков внутривенного введения аллогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга (ММСК КМ) на функциональное и морфологическое состояние почки при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения почки (ИРПП). Материалы и методы. Исследование выполнено на 90 крысах – самцах породы Вистар. На модели ИРП единственной почки (60 мин тепловой ишемии) выполнено 4 группы опытов: в 1-й группе – за 14 сут до ИРПП внутривенно вводили ММСК КМ в дозе 5 × 106 клеток; во 2-й группе ММСК КМ в той же дозе вводили за 7 сут до ИРПП; в 3-й группе ММСК КМ в той же дозе вводили во время реперфузии почки после моделирования ИРПП; 4-я группа служила контролем (ИРПП без ММСК КМ). Продолжительность эксперимента – 21 сут с момента начала моделирования ИРПП. Во всех группах опытов исследовали азотовыделительную функцию почек и оценивали их гистологическое состояние в течение всего восстановительного периода. Кроме того, у крыс 1-й и 4-й групп в сыворотке крови исследовали уровень прои противовоспалительных цитокинов и показатели фагоцитоза с помощью взвеси нежизнеспособных St. aureus. Достоверность различий в сравниваемых группах оценивали по критерию Стьюдента при р < 0,05. Результаты. Показано, что предварительное введение ММСК КМ (за 1–2 нед. до моделирования ИРПП) повышает противоишемическую резистентность почки, тогда как введение ММСК КМ в день моделирования ИРПП (на этапе реперфузии) усиливает процессы повреждения почки: повышает летальность, содержание креатинина и мочевины в крови и деструкцию почечной ткани по сравнению с другими группами. Из сравнительного анализа 1-й и 4-й группы животных следует, что ММСК КМ снижают уровень провоспалительных и повышают уровень противовоспалительных цитокинов, а также повышают потенциал противомикробной защиты организма. Выводы. Внутривенное введение ММСК КМ в организм за 1–2 нед. до моделирования ИРПП повышает резистентность почки к ишемии, снижает выраженность системной воспалительной реакции, а также опасность развития инфекционных осложнений. Однако, учитывая возможность суммации повреждающего воздействия ишемии и стрессорного воздействия адаптирующих доз ММСК КМ на ткань ишемизированной почки в реперфузионном периоде, поиск оптимальных концентраций ММСК КМ для обеспечения противоишемической резистентности почки на этапе реперфузии должен быть продолжен. 

1. Lebranchu Y, Bridoux F, Buchter M. Immunoprophylaxis with basiliximab compared with antithymocyte globulin in renal transplanted patients, receiving MMFcontaining triple therapy. Am. J. Transplant. 2002; 2 (1): 48–56.

2. Hanaway MJ, Woodle ES, Mulgaonkar S. INTAC Study Group. Alemtuzumab induction in renal transplantation. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (20): 1909–1919.

3. Dugast AS, Vanhove B. Immune regulation by non-lymphoid cells in transplantation. Clin. Exp. Immunol. 2009 Apr; 156 (1): 25–34.

4. Crisan M, Yap S, Casteilla L, Chen CW, Corselli M, Park TS et al. Perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. Cell, Stem cell. 2008; 3: 301–313.

5. Caplan AI. All MSC are pericytes? Cell, Stem cell. 2008; 3: 229–230.

6. Aggarwal S, Pittenger R. Human mesenchymal stem cells modulate allogenic immune cell responses. Blood. 2005; 105: 1815–1822.

7. Климович ИБ. Стволовые клетки как иммуномодуляторы при использовании клеточных технологий. Клеточные технологии для регенеративной медицины / Под ред. Г.П. Пинаева, М.С. Богдановой, А.М. Кольцовой. СПб.: Изд-во Политехнического университета, 2011; 62–86. Klimovich VB. Stem cells as immunomodulators at using of cellular technology. Cellular technology for regenerative medicine (ed. G.P. Pinaev, M.S. Bogdanova, A.M. Koltsova). SPb.: Publishing House of Polytechnical University, 2011; 62–86.

8. Hoogduijn MJ, Popp FC, Grohnert A et al. MISOT Study Group. Advancement of mesenchymal stem cell therapy in solid organ transplantation (MISOT). Transplantation. 2010; 90 (2): 124–126.

9. Cao Z, Zhang G, Wang F, Liu H, Liu L, Han Y et al. Protective effects of mesenchymal stem cells with CXCR4 up-regulation in rat renal transplantation model. PLoS One. 2013 Dec; 8 (12): e82949.

10. Baulier E, Favreau F, Le Corf A, Jayle C, Schneider F, Goujon JM et al. Amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells prevent fibrosis and preserve renal function in a preclinical porcine model of kidney transplantation. Stem Cells Transpl. Med. 2014 Jul; 3 (7): 809–820.

11. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S et al. Induction therapy with autologous mesenchymal stem cells in living-related kidney transplants: a randomized controlled trial. JAMA. 2012 Mar; 307 (11): 1169– 1177.

12. Lee H, Park JB, Lee S, Baek S, Kim H, Kim SJ. Intra-osseous injection of donor mesenchymal stem cell (MSC) into the bone marrow in living donor kidney transplantation; pilot study. J. Transpl. Med. 2013 Apr; 11: 96.

13. Peng Y, Ke M, Xu L, Liu L, Chen X, Xia W et al. Donorderived mesenchymal stem cells combined with lowdose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study. Transplantation. 2013 Jan; 95 (1): 161–168.

14. Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato RA et al. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transpl. Int. 2013 Sep; 26 (9): 867–878.

15. Franquesa M, Hoogduijn MI, Baan CC. The impact of mesenchymal stem cell therapy in transplant rejection and tolerans. Curr Opin Organ Transplant. 2012 Aug; 17 (4): 355–361.

16. Casiraghi F, Perico N, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells to promote solid organ transplantation tolerans. Curr Opin Organ Transplant. 2013 Feb; 18 (1): 51–58.

17. Aнанич ИВ, Дерхо МА, Концевая СЮ. Биохимические показатели крови у крыс. Успехи современного естествознания. 2013; 9: 29. Ananich IV, Derho MA, Kontsevaya CJu. Biochemical indices of rat blood. Uspehi sovremennogo estestvoznaniya. 2013; 9: 29.

18. Люндуп АВ. Применение мезенхимальных стромальных клеток костного мозга для коррекции фиброзирующего повреждения печени: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2011: 26. Lyundup AV. Primenenie mezenhimal'nyh stromal'nyh kletok kostnogo mozga dlja korrekcii fibrozirujushchego povrezhdenija pecheni: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. M., 2011: 26.