Влияние полиморфизма гена CYP3A5 на фармакокинетику такролимуса у реципиентов трансплантированного сердца

Цель исследования: определить связь генотипов изофермента CYP3A5 с дозой и концентрацией такролимуса в цельной крови у реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации. Материалы и методы. В исследование включены 189 реципиентов сердца, получающих такролимус в составе базовой иммуносупрессивной терапии. Проведено исследование полиморфизма гена CYP3A5 (*1/*1, *1/*3, *3/*3) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Проанализированы доза и концентрация такролимуса в цельной крови через 1 месяц, 1 год и более года (7,0 ± 3,1 года) после трансплантации сердца, а также показатели общего и биохимического анализов крови. Результаты. У реципиентов сердца преобладал генотип *3/*3 гена CYP3A5 (89% пациентов); генотип *1/*3 выявлен у 10%, гомозиготный *1/*1 – у 1% пациентов. У носителей аллеля 1 (*1/*3 и *1/*1) медиана дозы такролимуса была в 2 и более раза выше по сравнению с носителями генотипа *3/*3 на всех этапах наблюдения: через месяц – 8,0 [6; 10,25] и 11,0 [9,5; 12,5] мг против 4,0 [3; 6] мг (р < 0,001); через год – 8,0 [6; 9] и 10,0 [9; 11] мг против 3,0 [2; 5] мг (р < 0,001), в отдаленные сроки после трансплантации – 7,0 [6; 8] и 9,0 [7,5; 10,5] мг против 3,0 [2; 5] мг (р < 0,001). Концентрация такролимуса в цельной крови между группами реципиентов сердца достоверно не различалась во все сроки наблюдения. Коэффициент «концентрация/доза» (C0/D) был достоверно выше у реципиентов сердца с генотипом *3/*3 во все сроки наблюдения после трансплантации (р = 0,000). В отдаленные сроки у пациентов с генотипом *3/*3 медиана уровня креатинина в сыворотке крови была достоверно выше: 107,6 [87,3; 142,1] мкмоль/л против 90,2 [75; 99,7] мкмоль/л у носителей аллеля 1* (р = 0,001). Выявлена корреляция концентрации такролимуса с числом лейкоцитов (r = 0,148; р = 0,027), уровнем общего билирубина (r = 0,217; р < 0,001) и холестерина (r = –0,274; р < 0,001). Заключение. У реципиентов сердца преобладает неэкспрессирующий генотип *3/*3 CYP3A5 (89%). У носителей функционального аллеля *1 CYP3A5 (*1/*3 и *1/*1) требуемая суточная доза такролимуса для достижения целевой концентрации препарата в крови в 2 и более раза превышает таковую у реципиентов, обладающих генотипом *3/*3 CYP3A5. Полиморфизм гена CYP3A5 является важным фактором межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики такролимуса у реципиентов сердца. Фармакогенетическое тестирование CYP3A5 до начала терапии позволит персонализировать стартовую дозу, подбирать дозу в зависимости от наличия функционального аллеля, тем самым быстрее достигая необходимой концентрации в крови.

1. Kittleson M, Chang D, Patel J, Geft D, Jamero G, Bhatnagar N et al. Is Targeting Lower Tacrolimus Levels During the First Year After Heart Transplant Safe/Effective? J Heart Lung Transplant. 2024; 43: S515–S516. doi: 10.1016/j.healun.2024.02.726.

2. Thongprayoon C, Hansrivijit P, Kovvuru K, Kanduri SR, Bathini T, Pivovarova A et al. Impacts of High Intra- and Inter-Individual Variability in Tacrolimus Pharmacokinetics and Fast Tacrolimus Metabolism on Outcomes of Solid Organ Transplant Recipients. J Clin Med. 2020 Jul 11; 9 (7): 2193. doi: 10.3390/jcm9072193.

3. Brunet M, Van Gelder T, Åsberg A, Haufroid V, Hesselink DA, Langman L et al. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus – Personalized therapy: Second consensus report. Ther Drug Monit. 2019; 41: 261–307. doi: 10.1097/FTD.0000000000000640.

4. Шевченко АО, Тюняева ИЮ, Лысенко ММ, Колоскова НН, Муминов ИИ, Захаревич НЮ. Прогностическое значение неинвазивного индекса эластичности стенки общей сонной артерии у реципиентов сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024; 26 (3): 141–146. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-3-141-146.

5. Сычев ДА. Генетические особенности пациента могут влиять на профиль эффективности и безопасности лекарственного препарата. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024; 12 (2): 127–131. doi: 10.30895/2312-7821-2024-12-2-127-131.

6. Gichkun OE, Shevchenko OP, Kurabekova RM, Mozheiko NP, Shevchenko AO. The RS1800470 Polymorphism of the TGFB1 Gene Is Associated with Myocardial Fibrosis in Heart Transplant Recipients. Acta Naturae. 2021; 13 (4): 42–46.

7. Курабекова РМ, Цирульникова ОМ, Гичкун ОЕ, Пашкова ИЕ, Олефиренко ГА, Шевченко ОП. Диагностическая эффективность трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) при подборе индивидуальной дозы такролимуса у детей – реципиентов печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018; 20 (4): 38–43. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-4-38-43.

8. Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98: 19–24. doi: 10.1002/cpt.113.

9. Yu M, Liu M, Zhang W, Ming Y. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Pharmacogenetics of Tacrolimus in Kidney Transplantation. Curr Drug Metab. 2018; 19 (6): 513–522. doi: 10.2174/1389200219666180129151948.

10. Ghafari S, Dashti‐Khavidaki S, Khatami MR, Ghahremani MH, Seyednejad SA, Beh‐Pajooh A. Association Between CYP3A5 Genetic Polymorphisms With Tacrolimus Dose Requirement and Allograft Outcomes in Iranian Kidney Transplant Recipients. Iran J Kidney Dis. 2019; 13 (6): 414–416.

11. Nguyen TVA, Nguyen HD, Nguyen TLH, Le VT, Nguyen XK, Tran VT et al. Higher Tacrolimus Trough Levels and Time in the Therapeutic Range Are Associated With the Risk of Acute Rejection in the First Month After Renal Transplantation. BMC Nephrol. 2023; 24 (1): 131. doi: 10.1186/s12882-023-03188-0.

12. Такролимус. Клинические рекомендации [Электронный ресурс]. Рубрикатор клинических рекомендаций. Минздрав России. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/762_1 (дата обращения/ date of access: 13.03.2026).

13. Jouve T, Fonrose X, Noble J, Janbon B, Fiard G, Malvezzi P et al. The TOMATO Study (Tacrolimus Metabolization in Kidney Transplantation): Impact of the Concentration-Dose Ratio on Death-censored Graft Survival. Transplantation. 2020; 104 (6): 1263–1271. doi: 10.1097/TP.0000000000002920.

14. Lenain R, Maanaoui M, Hamroun A, Larrue R, Van Der Hauwaert C, Gibier JB et al. Impact of Tacrolimus Daily Dose Limitation in Renal Transplant Recipients Expressing CYP3A5: A Retrospective Study. J Pers Med. 2021; 11 (10): 1002. doi: 10.3390/jpm11101002.

15. Chen JS, Li LS, Cheng DR, Ji SM, Sun QQ, Cheng Z et al. Effect of CYP3A5 genotype on renal allograft recipients treated with tacrolimus. Transplant Proc. 2009; 41 (5): 1557–1561. doi: 10.1016/j.transproceed.2009.01.097.

16. Koch I, Weil R, Wolbold R, Brockmoller J, Hustert E, Burk O et al. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos. 2002; 30 (10): 1108–1114. doi: 10.1124/dmd.30.10.1108.

17. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84 (21): 7735–7738. doi: 10.1073/pnas.84.21.7735.

18. Kuypers DR, de Jonge H, Naesens M, Vanrenterghem Y. A prospective, open-label, observational clinical cohort study of the association between delayed renal allograft function, tacrolimus exposure, and CYP3A5 genotype in adult recipients. Clin Ther. 2010; 32 (12): 2012–2023. doi: 10.1016/j.clinthera.2010.11.010.

19. Quteineh L, Verstuyft C, Furlan V, Durrbach A, Letierce A, Ferlicot S et al. Influence of CYP3A5 genetic polymorphism on tacrolimus daily dose requirements and acute rejection in renal graft recipients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 103 (6): 546–552. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00327.x.

20. Marquet P, Anglicheau D, Humeau A, Adrouche S, Saada L, Bisiaux J et al. Tacrolimus dose requirement in de novo adult kidney transplant patients treated with adoport® can be anticipated. Transpl Int. 2024; 37: 13495. doi: 10.3389/ti.2024.13495.

21. Iannuzzo G, Cuomo G, Di Lorenzo A, Tripaldella M, Mallardo V, Iaccarino Idelson P et al. Dyslipidemia in Transplant Patients: Which Therapy? J Clin Med. 2022; 11 (14): 4080. doi: 10.3390/jcm11144080.