vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2026-2-208-217vtio-2175Research ArticleТРАНСПЛАНТОМИКАTRANSPLANTOMICSВлияние полиморфизма гена CYP3A5 на фармакокинетику такролимуса у реципиентов трансплантированного сердцаThe effect of CYP3A5 gene polymorphism on the pharmacokinetics of tacrolimus in heart transplant recipientshttps://orcid.org/0000-0002-3475-3161Гичкун ЭрсинО. Е.Gichkun ErsinO. E.

Гичкун Эрсин Ольга Евгеньевна.

123182, Москва, ул. Щукинская, д. 1

Тел. (499) 190-53-41

Olga E. Gichkun Ersin.

1, Shchukinskaya str., Moscow, 123182

Phone: (499) 190-53-41

Gichkunoe@yandex.ruКурабековаР. М.KurabekovaR. M.

Курабекова Ривада М.

Москва

Moscow

kourabr@yandex.ruИльчукМ. И.IlchukM. I.

Ильчук Мария И.

Москва

Moscow

leit-niakriss@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4719-9486ШевченкоА. О.ShevchenkoA. О.

Шевченко Алексей О.

Москва

Moscow

alxxshevchenko@gmail.comКолосковаН. Н.KoloskovaN. N.

Колоскова Надежда Н.

Москва

Moscow

nkrasotka@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6964-6465ШевченкоО. П.ShevchenkoO. P.

Шевченко Ольга П.

Москва

Moscow

transplant2009@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Sechenov UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава РоссииРоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial OrgansRussian Federation202628062026282208217Copyright © Гичкун Эрсин О.Е., Курабекова Р.М., Ильчук М.И., Шевченко А.О., Колоскова Н.Н., Шевченко О.П., 20262026Гичкун Эрсин О.Е., Курабекова Р.М., Ильчук М.И., Шевченко А.О., Колоскова Н.Н., Шевченко О.П.Gichkun Ersin O.E., Kurabekova R.M., Ilchuk M.I., Shevchenko A.О., Koloskova N.N., Shevchenko O.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/2175

Цель исследования: определить связь генотипов изофермента CYP3A5 с дозой и концентрацией такролимуса в цельной крови у реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации. Материалы и методы. В исследование включены 189 реципиентов сердца, получающих такролимус в составе базовой иммуносупрессивной терапии. Проведено исследование полиморфизма гена CYP3A5 (*1/*1, *1/*3, *3/*3) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Проанализированы доза и концентрация такролимуса в цельной крови через 1 месяц, 1 год и более года (7,0 ± 3,1 года) после трансплантации сердца, а также показатели общего и биохимического анализов крови. Результаты. У реципиентов сердца преобладал генотип *3/*3 гена CYP3A5 (89% пациентов); генотип *1/*3 выявлен у 10%, гомозиготный *1/*1 – у 1% пациентов. У носителей аллеля 1 (*1/*3 и *1/*1) медиана дозы такролимуса была в 2 и более раза выше по сравнению с носителями генотипа *3/*3 на всех этапах наблюдения: через месяц – 8,0 [6; 10,25] и 11,0 [9,5; 12,5] мг против 4,0 [3; 6] мг (р < 0,001); через год – 8,0 [6; 9] и 10,0 [9; 11] мг против 3,0 [2; 5] мг (р < 0,001), в отдаленные сроки после трансплантации – 7,0 [6; 8] и 9,0 [7,5; 10,5] мг против 3,0 [2; 5] мг (р < 0,001). Концентрация такролимуса в цельной крови между группами реципиентов сердца достоверно не различалась во все сроки наблюдения. Коэффициент «концентрация/доза» (C0/D) был достоверно выше у реципиентов сердца с генотипом *3/*3 во все сроки наблюдения после трансплантации (р = 0,000). В отдаленные сроки у пациентов с генотипом *3/*3 медиана уровня креатинина в сыворотке крови была достоверно выше: 107,6 [87,3; 142,1] мкмоль/л против 90,2 [75; 99,7] мкмоль/л у носителей аллеля 1* (р = 0,001). Выявлена корреляция концентрации такролимуса с числом лейкоцитов (r = 0,148; р = 0,027), уровнем общего билирубина (r = 0,217; р < 0,001) и холестерина (r = –0,274; р < 0,001). Заключение. У реципиентов сердца преобладает неэкспрессирующий генотип *3/*3 CYP3A5 (89%). У носителей функционального аллеля *1 CYP3A5 (*1/*3 и *1/*1) требуемая суточная доза такролимуса для достижения целевой концентрации препарата в крови в 2 и более раза превышает таковую у реципиентов, обладающих генотипом *3/*3 CYP3A5. Полиморфизм гена CYP3A5 является важным фактором межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики такролимуса у реципиентов сердца. Фармакогенетическое тестирование CYP3A5 до начала терапии позволит персонализировать стартовую дозу, подбирать дозу в зависимости от наличия функционального аллеля, тем самым быстрее достигая необходимой концентрации в крови.

Objective: to assess the association between CYP3A5 isoenzyme genotypes and tacrolimus (Tac) dose and whole-blood levels in heart transplant (HT) recipients in the early and long-term post-transplant periods. Materials and methods. The study included 189 HT recipients receiving Tac as part of their maintenance immunosuppressive therapy. CYP3A5 polymorphisms (*1/*1, *1/*3, *3/*3) were determined via real-time polymerase chain reaction. Tac dose and whole-blood concentrations were evaluated at 1 month, 1 year, and at long-term follow-up (>1 year; mean 7.0 ± 3.1 years) after HT. In addition, general and biochemical blood test results were analyzed. Results. The CYP3A5 *3/*3 genotype was predominant among HT recipients (89%), while the *1/*3 genotype was identified in 10% and the *1/*1 genotype in 1% of patients. Carriers of the *1 allele (*1/*3 and *1/*1) required substantially higher Tac doses – approximately twofold or greater – compared with *3/*3 carriers at all follow-up time points: at 1 month post-transplant, median doses were 8.0 [6.0–10.25] mg and 11.0 [9.5–12.5] mg versus 4.0 [3.0–6.0] mg (p < 0.001); at 1 year, 8.0 [6.0–9.0] mg and 10.0 [9.0–11.0] mg versus 3.0 [2.0–5.0] mg (p < 0.001); and at long-term follow-up, 7.0 [6.0–8.0] mg and 9.0 [7.5–10.5] mg versus 3.0 [2.0–5.0] mg (p < 0.001). Tac whole-blood levels did not differ significantly between groups of heart recipients at any time point during follow-up. However, the concentration-to-dose ratio (C0/D) was significantly higher in *3/*3 carriers across all follow-up periods (p = 0.000). At long-term follow-up, patients with the *3/*3 genotype exhibited significantly higher median serum creatinine levels compared with carriers of the *1 allele (107.6 [87.3–142.1] μmol/L vs 90.2 [75.0–99.7] μmol/L; p = 0.001). Correlation analysis revealed significant associations between Tac levels and white blood cell count (r = 0.148; p = 0.027), total bilirubin levels (r = 0.217; p < 0.001), and cholesterol levels (r = –0.274; p < 0.001). Conclusion. The non-expressing CYP3A5 *3/*3 genotype is predominant among HT recipients (89%). Carriers of the functional CYP3A5 *1 allele (*1/*3 and *1/*1) require twofold or higher Tac doses to achieve target whole-blood levels compared with *3/*3 carriers. These findings confirm that CYP3A5 polymorphism is a major determinant of interindividual variability in Tac pharmacokinetics in HT recipients. Pre-treatment pharmacogenetic testing for CYP3A5 may facilitate individualized dosing strategies, enabling more rapid attainment of therapeutic drug levels.

трансплантация сердцатакролимусCYP3A5иммуносупрессиянефротоксичностьheart transplantationtacrolimusCYP3A5immunosuppressionnephrotoxicityReferencesKittleson M, Chang D, Patel J, Geft D, Jamero G, Bhatnagar N et al. Is Targeting Lower Tacrolimus Levels During the First Year After Heart Transplant Safe/Effective? J Heart Lung Transplant. 2024; 43: S515–S516. doi: 10.1016/j.healun.2024.02.726.Kittleson M, Chang D, Patel J, Geft D, Jamero G, Bhatnagar N et al. Is Targeting Lower Tacrolimus Levels During the First Year After Heart Transplant Safe/Effective? J Heart Lung Transplant. 2024; 43: S515–S516. doi: 10.1016/j.healun.2024.02.726.Thongprayoon C, Hansrivijit P, Kovvuru K, Kanduri SR, Bathini T, Pivovarova A et al. Impacts of High Intra- and Inter-Individual Variability in Tacrolimus Pharmacokinetics and Fast Tacrolimus Metabolism on Outcomes of Solid Organ Transplant Recipients. J Clin Med. 2020 Jul 11; 9 (7): 2193. doi: 10.3390/jcm9072193.Thongprayoon C, Hansrivijit P, Kovvuru K, Kanduri SR, Bathini T, Pivovarova A et al. Impacts of High Intra- and Inter-Individual Variability in Tacrolimus Pharmacokinetics and Fast Tacrolimus Metabolism on Outcomes of Solid Organ Transplant Recipients. J Clin Med. 2020 Jul 11; 9 (7): 2193. doi: 10.3390/jcm9072193.Brunet M, Van Gelder T, Åsberg A, Haufroid V, Hesselink DA, Langman L et al. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus – Personalized therapy: Second consensus report. Ther Drug Monit. 2019; 41: 261–307. doi: 10.1097/FTD.0000000000000640.Brunet M, Van Gelder T, Åsberg A, Haufroid V, Hesselink DA, Langman L et al. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus – Personalized therapy: Second consensus report. Ther Drug Monit. 2019; 41: 261–307. doi: 10.1097/FTD.0000000000000640.Шевченко АО, Тюняева ИЮ, Лысенко ММ, Колоскова НН, Муминов ИИ, Захаревич НЮ. Прогностическое значение неинвазивного индекса эластичности стенки общей сонной артерии у реципиентов сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024; 26 (3): 141–146. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-3-141-146.Shevchenko AO, Tyunyaeva IYu, Lysenko MM, Koloskova NN, Muminov II, Zakharevich NYu. Predictive value of non-invasive common carotid artery elasticity in heart recipients. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2024; 26 (3): 141–146. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-3-141-146.Сычев ДА. Генетические особенности пациента могут влиять на профиль эффективности и безопасности лекарственного препарата. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024; 12 (2): 127–131. doi: 10.30895/2312-7821-2024-12-2-127-131.Sychev DA. Genetic features of a patient may influence the efficacy and safety profile of a medicinal product. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024; 12 (2): 127–131. (In Russ.). doi: 10.30895/2312-7821-2024-12-2-127-131.Gichkun OE, Shevchenko OP, Kurabekova RM, Mozheiko NP, Shevchenko AO. The RS1800470 Polymorphism of the TGFB1 Gene Is Associated with Myocardial Fibrosis in Heart Transplant Recipients. Acta Naturae. 2021; 13 (4): 42–46.Gichkun OE, Shevchenko OP, Kurabekova RM, Mozheiko NP, Shevchenko AO. The RS1800470 Polymorphism of the TGFB1 Gene Is Associated with Myocardial Fibrosis in Heart Transplant Recipients. Acta Naturae. 2021; 13 (4): 42–46.Курабекова РМ, Цирульникова ОМ, Гичкун ОЕ, Пашкова ИЕ, Олефиренко ГА, Шевченко ОП. Диагностическая эффективность трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) при подборе индивидуальной дозы такролимуса у детей – реципиентов печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018; 20 (4): 38–43. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-4-38-43.Kurabekova RM, Tsiroulnikova OM, Gichkun OE, Pashkova IE, Olefirenko GA, Shevchenko OP. Diagnostic effectiveness of transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) at adjustment of tacrolimus individual dose in pediatric liver recipients. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2018; 20 (4): 38–43. (In Russ.). https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-4-38-43.Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98: 19–24. doi: 10.1002/cpt.113.Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98: 19–24. doi: 10.1002/cpt.113.Yu M, Liu M, Zhang W, Ming Y. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Pharmacogenetics of Tacrolimus in Kidney Transplantation. Curr Drug Metab. 2018; 19 (6): 513–522. doi: 10.2174/1389200219666180129151948.Yu M, Liu M, Zhang W, Ming Y. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Pharmacogenetics of Tacrolimus in Kidney Transplantation. Curr Drug Metab. 2018; 19 (6): 513–522. doi: 10.2174/1389200219666180129151948.Ghafari S, Dashti‐Khavidaki S, Khatami MR, Ghahremani MH, Seyednejad SA, Beh‐Pajooh A. Association Between CYP3A5 Genetic Polymorphisms With Tacrolimus Dose Requirement and Allograft Outcomes in Iranian Kidney Transplant Recipients. Iran J Kidney Dis. 2019; 13 (6): 414–416.Ghafari S, Dashti‐Khavidaki S, Khatami MR, Ghahremani MH, Seyednejad SA, Beh‐Pajooh A. Association Between CYP3A5 Genetic Polymorphisms With Tacrolimus Dose Requirement and Allograft Outcomes in Iranian Kidney Transplant Recipients. Iran J Kidney Dis. 2019; 13 (6): 414–416.Nguyen TVA, Nguyen HD, Nguyen TLH, Le VT, Nguyen XK, Tran VT et al. Higher Tacrolimus Trough Levels and Time in the Therapeutic Range Are Associated With the Risk of Acute Rejection in the First Month After Renal Transplantation. BMC Nephrol. 2023; 24 (1): 131. doi: 10.1186/s12882-023-03188-0.Nguyen TVA, Nguyen HD, Nguyen TLH, Le VT, Nguyen XK, Tran VT et al. Higher Tacrolimus Trough Levels and Time in the Therapeutic Range Are Associated With the Risk of Acute Rejection in the First Month After Renal Transplantation. BMC Nephrol. 2023; 24 (1): 131. doi: 10.1186/s12882-023-03188-0.Такролимус. Клинические рекомендации [Электронный ресурс]. Рубрикатор клинических рекомендаций. Минздрав России. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/762_1 (дата обращения/ date of access: 13.03.2026).Tacrolimus. Clinical guidelines [Electronic resource]. Clinical guidelines index. Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/762_1 (дата обращения/ date of access: 13.03.2026).Jouve T, Fonrose X, Noble J, Janbon B, Fiard G, Malvezzi P et al. The TOMATO Study (Tacrolimus Metabolization in Kidney Transplantation): Impact of the Concentration-Dose Ratio on Death-censored Graft Survival. Transplantation. 2020; 104 (6): 1263–1271. doi: 10.1097/TP.0000000000002920.Jouve T, Fonrose X, Noble J, Janbon B, Fiard G, Malvezzi P et al. The TOMATO Study (Tacrolimus Metabolization in Kidney Transplantation): Impact of the Concentration-Dose Ratio on Death-censored Graft Survival. Transplantation. 2020; 104 (6): 1263–1271. doi: 10.1097/TP.0000000000002920.Lenain R, Maanaoui M, Hamroun A, Larrue R, Van Der Hauwaert C, Gibier JB et al. Impact of Tacrolimus Daily Dose Limitation in Renal Transplant Recipients Expressing CYP3A5: A Retrospective Study. J Pers Med. 2021; 11 (10): 1002. doi: 10.3390/jpm11101002.Lenain R, Maanaoui M, Hamroun A, Larrue R, Van Der Hauwaert C, Gibier JB et al. Impact of Tacrolimus Daily Dose Limitation in Renal Transplant Recipients Expressing CYP3A5: A Retrospective Study. J Pers Med. 2021; 11 (10): 1002. doi: 10.3390/jpm11101002.Chen JS, Li LS, Cheng DR, Ji SM, Sun QQ, Cheng Z et al. Effect of CYP3A5 genotype on renal allograft recipients treated with tacrolimus. Transplant Proc. 2009; 41 (5): 1557–1561. doi: 10.1016/j.transproceed.2009.01.097.Chen JS, Li LS, Cheng DR, Ji SM, Sun QQ, Cheng Z et al. Effect of CYP3A5 genotype on renal allograft recipients treated with tacrolimus. Transplant Proc. 2009; 41 (5): 1557–1561. doi: 10.1016/j.transproceed.2009.01.097.Koch I, Weil R, Wolbold R, Brockmoller J, Hustert E, Burk O et al. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos. 2002; 30 (10): 1108–1114. doi: 10.1124/dmd.30.10.1108.Koch I, Weil R, Wolbold R, Brockmoller J, Hustert E, Burk O et al. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos. 2002; 30 (10): 1108–1114. doi: 10.1124/dmd.30.10.1108.Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84 (21): 7735–7738. doi: 10.1073/pnas.84.21.7735.Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84 (21): 7735–7738. doi: 10.1073/pnas.84.21.7735.Kuypers DR, de Jonge H, Naesens M, Vanrenterghem Y. A prospective, open-label, observational clinical cohort study of the association between delayed renal allograft function, tacrolimus exposure, and CYP3A5 genotype in adult recipients. Clin Ther. 2010; 32 (12): 2012–2023. doi: 10.1016/j.clinthera.2010.11.010.Kuypers DR, de Jonge H, Naesens M, Vanrenterghem Y. A prospective, open-label, observational clinical cohort study of the association between delayed renal allograft function, tacrolimus exposure, and CYP3A5 genotype in adult recipients. Clin Ther. 2010; 32 (12): 2012–2023. doi: 10.1016/j.clinthera.2010.11.010.Quteineh L, Verstuyft C, Furlan V, Durrbach A, Letierce A, Ferlicot S et al. Influence of CYP3A5 genetic polymorphism on tacrolimus daily dose requirements and acute rejection in renal graft recipients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 103 (6): 546–552. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00327.x.Quteineh L, Verstuyft C, Furlan V, Durrbach A, Letierce A, Ferlicot S et al. Influence of CYP3A5 genetic polymorphism on tacrolimus daily dose requirements and acute rejection in renal graft recipients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 103 (6): 546–552. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00327.x.Marquet P, Anglicheau D, Humeau A, Adrouche S, Saada L, Bisiaux J et al. Tacrolimus dose requirement in de novo adult kidney transplant patients treated with adoport® can be anticipated. Transpl Int. 2024; 37: 13495. doi: 10.3389/ti.2024.13495.Marquet P, Anglicheau D, Humeau A, Adrouche S, Saada L, Bisiaux J et al. Tacrolimus dose requirement in de novo adult kidney transplant patients treated with adoport® can be anticipated. Transpl Int. 2024; 37: 13495. doi: 10.3389/ti.2024.13495.Iannuzzo G, Cuomo G, Di Lorenzo A, Tripaldella M, Mallardo V, Iaccarino Idelson P et al. Dyslipidemia in Transplant Patients: Which Therapy? J Clin Med. 2022; 11 (14): 4080. doi: 10.3390/jcm11144080.Iannuzzo G, Cuomo G, Di Lorenzo A, Tripaldella M, Mallardo V, Iaccarino Idelson P et al. Dyslipidemia in Transplant Patients: Which Therapy? J Clin Med. 2022; 11 (14): 4080. doi: 10.3390/jcm11144080.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.