Связь развития посттрансплантационных осложнений с носительством полиморфного локуса rs1800469 гена TGFВ1 у детей-реципиентов печени

Цель исследования. Определить риск развития осложнений, эпизодов отторжения и инфекционных заболеваний с носительством полиморфных вариантов rs1800469 гена TGFB1 у детей-реципиентов печени.

Материалы и методы. В работе обследовано 219 детей-реципиентов печени в возрасте от 2,4 до 204 месяцев, медиана – 8 месяцев, 92 мальчиков и 127 девочек. Показанием для проведения трансплантации печени детям была терминальная стадия печеночной недостаточности, наступившая в исходе врожденных и приобретенных заболеваний печени. Полиморфные варианты локуса rs1800469 гена TGFB1 тестировали методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью зондов TaqMan.

Результаты. Сравнительный анализ распределения частот аллелей rs1800469 гена TGFB1 был проведен в 3х группах реципиентов: 1 – с осложненным течением посттрансплантационного периода в сравнении с группой без серьезных осложнений, 2 - с эпизодами отторжения и без таковых, 3 – с инфекционными осложнениями и без таковых. Во всех обследованных группах детей распределение частот аллелей rs1800469 гена TGFB1 соответствовало закону Харди-Вайнберга (р>0,05). Было показано, что частоты встречаемости вариантов локуса rs1800469 гена TGFB1 не различалась в группах детей-реципиентов печени с осложнениями и без них, с эпизодами отторжения трансплантата и без такового. Достоверные различия во встречаемости различных вариантов rs1800469 наблюдались в группах реципиентов с инфекционными осложнениями и без таковых: генотип С/С встречался в 1,9 раза реже (р=0,0102), аллель С – в 1,3 раза реже (р=0,0175), а аллель Т встречался в 1,4 раза чаще (р=0,0175). Для доминантной модели наследования отношение шансов носительства аллеля Т (C/T+T/T) было в 2,53 раза выше, чем гомозиготного варианта С/С в группе реципиентов с инфекциями, чем без таковых (р=0,0077)

Выводы. У детей-реципиентов печени осложненное течение посттрансплантационного периода или развитие эпизодов отторжения трансплантата не связано с вариантами rs1800469 гена TGFB1, тогда как риск развития инфекционных осложнений может быть выше у носителей аллеля Т, чем у носителей варианта С/С. Результаты исследования позволяют предполагать, что носительство аллеля Т rs1800469 может увеличивать восприимчивость к инфекционным заболеваниям, и рассматривать данный локус как маркер для профилактики осложнений и подбора дозы иммуносупрессанта.

1. Briem-Richter A, Leuschner A, Krieger T, Grabhorn E, Fischer L, Nashan B et al. Peripheral blood biomarkers for the characterization of alloimmune reactivity after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant 2013; 17(8):757-764. doi: 10.1111/petr.12161.

2. Hussein MH, Hashimoto T, AbdEl-Hamid Daoud G, Kato T, Hibi M, Tomishige H et al. Pediatric patients receiving ABO-incompatible living related liver transplantation exhibit higher serum transforming growth factor-beta1, interferon-gamma and interleukin-2 levels. Pediatr Surg Int 2011; 27(3):263-268. doi: 10.1007/s00383-010-2784-1.

3. Kurabekova R, Tsirulnikova O, Pashkova I, Gichkun O, Mozheyko N, Gautier S et al. Transforming growth factor beta 1 levels in the blood of pediatric liver recipients: Clinical and biochemical correlations. Pediatr Transplant 2020; 20(10):e13693. doi: 1111/petr.

4. Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol 2006; 24:99-146. doi: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737.

5. Valva P, Casciato P, Diaz Carrasco JM, Gadano A, Galdame O, Galoppo MC et al: The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection. PloS One 2011, 6(8):e23218. doi: 10.1371/journal.pone.0023218.

6. Grainger DJ, Heathcote K, Chiano M, Snieder H, Kemp PR, Metcalfe JC et al. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type beta1. Hum Mol Genet 1999; 8(1):93-97. doi: 10.1093/hmg/8.1.93.

7. Awad MR, El-Gamel A, Hasleton P, Turner DM, Sinnott PJ, Hutchinson IV. Genotypic variation in the transforming growth factor-beta1 gene: association with transforming growth factor-beta1 production, fibrotic lung disease, and graft fibrosis after lung transplantation. Transplantation 1998; 66(8):1014-1020. doi: 10.1097/00007890-199810270-00009.

8. Wang H, Zhao Y-P, Gao C-F, Ji Q, Gressner AM, Yang Z-X et al. Transforming growth factor β1 gene variants increase transcription and are associated with liver cirrhosis in Chinese. Cytokine 2008; 43(1):20-25. doi: 10.1016/j.cyto.2008.04.013.

9. Punia V, Agrawal N, Bharti A, Mittal S, Chaudhary D, Mathur A et al. Association of TGF-β1 Polymorphism and TGF-β1 Levels With Chronic Hepatitis C and Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus 2023; 15(6). doi: 10.7759/cureus.41157. eCollection 2023 Jun.

10. Shah R, Rahaman B, Hurley CK, Posch PE. Allelic diversity in the TGFB1 regulatory region: characterization of novel functional single nucleotide polymorphisms. Hum Genet 2006; 119(1-2):61-74. doi: 10.1007/s00439-005-0112-y.

11. Zhang XX, Bian RJ, Wang J, Zhang QY. Relationship between cytokine gene polymorphisms and acute rejection following liver transplantation. Genet Mol Res 2016; 15(2):15027599. doi: 10.4238/gmr.

12. Gichkun OE, Shevchenko OP, Kurabekova RM, Mozheiko NP, Shevchenko AO. The rs1800470 Polymorphism of the TGFB1 Gene Is Associated with Myocardial Fibrosis in Heart Transplant Recipients. Acta Naturae 2021; 13(4):42-46. doi: 10.32607/actanaturae.11469.

13. López-Ibor JV, Citores MJ, Portoles J, Gómez-Bueno M, Sánchez-Sobrino B, Muñoz A et al. Role of TGF-β1 +869T>C polymorphism in renal dysfunction one year after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2022; 41(12):1672-1678. doi: 10.1016/j.healun.2022.09.004.

14. Guo P, Sun X, Feng X, Zhang C. Transforming growth factor-β1 gene polymorphisms with liver cirrhosis risk: A meta-analysis. Infect Genet Evol 2018; 58:164-170. doi: 10.1016/j.meegid.2017.12.019.

15. Trugilo KP, Cebinelli GCM, Pereira É R, Okuyama NCM, Cezar-Dos-Santos F, Castilha EP et al. Haplotype Structures and Protein Levels of TGFB1 in HPV Infection and Cervical Lesion: A Case-Control Study. Cells 2022; 12(1). doi: 10.3390/cells12010084.

16. Jahromi M, Al Otaibi T, Othman N, Mahmoud T, Nair P, Halim MA et al. Transforming Growth Factor-β1 C (+869) T Codon 10 Gene Polymorphism Significantly Associated with Rates of SARS-CoV-2 in Kidney Transplant Recipients in Kuwait. Exp Clin Transplant 2024; 22(Suppl 1):299-309. doi: 10.6002/ect.MESOT2023.P100.

17. Wang H, Mengsteab S, Tag CG, Gao CF, Hellerbrand C, Lammert F et al. Transforming growth factor-beta1 gene polymorphisms are associated with progression of liver fibrosis in Caucasians with chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol 2005; 11(13):1929-1936. doi: 10.3748/wjg.v11.i13.1929.

18. Mohy A, Fouad A. Role of transforming growth factor-β1 in serum and - 509 C>T promoter gene polymorphism in development of liver cirrhosis in Egyptian patients. Meta Gene 2014; 2:631-637. doi: 10.1016/j.mgene.2014.08.002.

19. de Brito WB, Queiroz MAF, da Silva Graça Amoras E, Lima SS, da Silva Conde SRS, Dos Santos EJM et al. The TGFB1 -509C/T polymorphism and elevated TGF-β1 levels are associated with chronic hepatitis C and cirrhosis. Immunobiology 2020; 225(5):13. doi: 10.1016/j.imbio.2020.152002.

20. Falleti E, Fabris C, Toniutto P, Fontanini E, Cussigh A, Bitetto D et al. TGF-beta1 genotypes in cirrhosis: relationship with the occurrence of liver cancer. Cytokine 2008; 44(2):256-261. doi: 10.1016/j.cyto.2008.08.008.

21. Wu XD, Zeng K, Gong CS, Chen J, Chen YQ. Transforming growth factor-β genetic polymorphisms on development of liver cirrhosis in a meta-analysis. Mol Biol Rep 2013; 40(1):535-543. doi: 10.1007/s11033-012-2090-1.

22. Kurabekova RM, Gichkun OE, Tsirulnikova OM, Pashkova IE, Fomina VA, Shevchenko OP et al. Analysis of the Association between the Tgfb1 Gene Haplotype and Liver Diseases in Children. Acta Naturae 2023; 15(3):75-81. doi: 10.32607/actanaturae.

23. Курабекова Р, Гичкун О, Цирульникова О, Пашкова И, Вакурова Е, Шевченко О и др. У детей с билиарной атрезией высокая встречаемость редких гаплотипов гена профиброгенного цитокина TGFB1. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2024; 26(3):168-175. doi: 10.15825/1995-1191-2024-3-168-175.

24. Цирульникова О, Гичкун О, Курабекова Р, Стаханова Е, Пашкова И, Вакурова Е и др. Фиброз нативной печени у детей-реципиентов печени: связь с генетическим полиморфизмом гена TGFB1. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2024; 26(4):166-170. doi: 10.15825/1995-1191-2024-4-166-170.

25. van Setten J, Warmerdam EG, Groot OQ, de Jonge N, Keating B, Asselbergs FW. Non-HLA Genetic Factors and Their Influence on Heart Transplant Outcomes: A Systematic Review. Transplant Direct 2019; 5(2):e422. doi: 10.1097/TXD.0000000000000859.

26. Arrieta-Bolanos E, Mayor NP, Marsh SG, Madrigal JA, Apperley JF, Kirkland K et al. Polymorphism in TGFB1 is associated with worse non-relapse mortality and overall survival after stem cell transplantation with unrelated donors. Haematologica 2016; 101(3):382-390. doi: 10.3324/haematol.2015.134999.

27. Larijani MS, Rad LN, Nikbin M, Bahiraei N, Javadi F, Daneshvar M et al. Impact of TGF-β1 Gene Polymorphism (rs1800469) on Treatment Response to Pegylated Interferon/Ribavirin in Iranian Patients with Hepatitis C. Clin Lab 2016; 62(4):609-614. doi: 10.7754/clin.lab.2015.150807.