Факторы риска гуморального отторжения миокарда в течение первого года после трансплантации сердца

Цель: определить факторы риска развития гуморального отторжения миокарда (ГОМ) в течение первого года после трансплантации сердц а (ТС).

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 162 пациента, перенесших ТС в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» в 2010–2024 гг. Анализ включал клинико-лабораторные, иммунологические и морфологические данные. Мониторинг сенсибилизации проводился методом мультиплексного анализа Luminex и твердофазного ИФА. Диагностика ГОМ осуществлялась на основе эндомиокардиальной биопсии с морфологическим и иммуногистохимическим анализом, в соответствии с классификацией ISHLT (2013). Гемодинамически значимое отторжение определяли при наличии AMR II–III в сочетании с признаками дисфункции трансплантата и/или выявлением донорспецифических антител (DSA). Пациенты были распределены на три группы: 1-я – без признаков ГОМ (контроль); 2-я – с изолированными морфологическими признаками ГОМ (AMR II); 3-я – с гемодинамически значимым ГОМ (AMR III или AMR II в сочетании с DSA и/или дисфункцией трансплантата по данным ЭхоКГ). Для оценки факторов, ассоциированных с развитием ГОМ, применен дискриминантный анализ.

Результаты. Морфологические признаки ГОМ выявлены у 36,2% пациентов, из них у 9,9% – гемодинамически значимое отторжение, потребовавшее специфической терапии. У пациентов с ГОМ до ТС достоверно чаще наблюдалась высокая сенсибилизация к HLA I и II классов (MFI >5000; p < 0,05), после ТС в течение 6–12 месяцев сохранялось статистически значимое превышение уровня de novo антител по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). Также у пациентов с ГОМ установлена ассоциация между сниженной концентрацией такролимуса в первые 2 недели (p = 0,002) и меньшими дозами антиметаболитов в первый месяц (p < 0,001) после ТС. Дискриминантный анализ 15 переменных позволил построить дискриминантную модель, включившую 9 значимых признаков и позволяющую статистически достоверно различать пациентов с гемодинамически значимым отторжением от остальных групп: F(18,222) = 12,463; p < 0,00001.

Заключение. Высокий уровень сенсибилизации к HLA до трансплантации, субоптимальные уровни иммуносупрессии в раннем послеоперационном периоде, а также предикторы, включенные в модель дискриминантного анализа, ассоциированы с повышенным риском развития гемодинамически значимого ГОМ. Разработанная модель может быть использована для стратификации риска и индивидуализации наблюдения в посттрансплантационном периоде.

1. Sadeghpour Tabaei A, Hashemi P. Intra-operative Risk Factors Affecting Mortality after Heart Transplantation: A Referral Center Experience in Iran. Iran J Med Sci. 2024; 49 (6): 359–368. doi: 10.30476/ijms.2023.99165.3122, PMID: 38952641.

2. DeFilippis EM, Kransdorf EP, Jaiswal A, Zhang X, Patel J, Kobashigawa JA et al. Detection and management of HLA sensitization in candidates for adult heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2023; 42 (4): 409–422. doi: 10.1016/j.healun.2022.12.019.

3. Chambers DC, Perch M, Zuckermann A, Cherikh WS, Harhay MO, Hayes D et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-eighth adult lung transplantation report – 2021; Focus on recipient characteristics. J Heart Lung Transplant. 2021; 40 (10): 1060–1072. doi: 10.1016/j.healun.2021.07.021, PMID: 34446355.

4. Shah KB, Flattery MP, Smallfield MC, Merinar G, Tang DG, Sheldon EH et al. Surveillance Endomyocardial Biopsy in the Modern Era Produces Low Diagnostic Yield for Cardiac Allograft Rejection. Transplantation. 2015; 99 (8): e75–e80. doi: 10.1097/TP.0000000000000615.

5. Coutance G, Kransdorf E, Aubert O, Bonnet G, Yoo D, Rouvier P et al. Clinical Prediction Model for AntibodyMediated Rejection: A Strategy to Minimize Surveillance Endomyocardial Biopsies After Heart Transplantation. Circ Heart Fail. 2022; 15 (10): e009923. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.009923, PMID: 36200456.

6. Kilic A, Weiss ES, Allen JG, Conte J V, Shah AS, Baumgartner WA et al. Simple score to assess the risk of rejection after orthotopic heart transplantation. Circulation. 2012; 125 (24): 3013–3021. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.066431, PMID: 22634267.

7. Chih S, Chruscinski A, Ross HJ, Tinckam K, Butany J, Rao V. Antibody-mediated rejection: an evolving entity in heart transplantation. J Transplant. 2012; 2012: 210210. doi: 10.1155/2012/210210, PMID: 22545200.

8. Kobashigawa J, Colvin M, Potena L, Dragun D, CrespoLeiro MG, Delgado JF et al. The management of antibodies in heart transplantation: An ISHLT consensus document. J Heart Lung Transplant. 2018; 37 (5): 537–547. doi: 10.1016/j.healun.2018.01.1291, PMID: 29452978.

9. Farcas AO, Stoica MC, Maier IM, Maier AC, Sin AI. Heart Transplant Rejection: From the Endomyocardial Biopsy to Gene Expression Profiling. Biomedicines. 2024; 12 (8): 1926. doi: 10.3390/biomedicines12081926, PMID: 39200392.

10. Saldan A, Mengoli C, Sgarabotto D, Fedrigo M, Angelini A, Feltrin G et al. Human cytomegalovirus and Epstein–Barr virus infections occurring early after transplantation are risk factors for antibody-mediated rejection in heart transplant recipients. Front Immunol. 2023; 14: 1171197. doi: 10.3389/fimmu.2023.1171197, PMID: 37256129.

11. Cross AR, Glotz D, Mooney N. The Role of the Endothelium during Antibody-Mediated Rejection: From Victim to Accomplice. Front Immunol. 2018; 9: 106. doi: 10.3389/fimmu.2018.00106.

12. Goldberg JF, Mehta A, Bahniwal RK, Agbor-Enoh S, Shah P. A gentler approach to monitor for heart transplant rejection. Front Cardiovasc Med. 2024; 11: 1349376. doi: 10.3389/fcvm.2024.1349376, PMID: 38380175.

13. Nguyen VP, Kobashigawa JA. Antibody-medicated rejection after heart transplantation: diagnosis and clinical implications. Curr Opin Organ Transplant. 2020; 25 (3): 248–254. doi: 10.1097/MOT.0000000000000754, PMID: 32304428.

14. Zuckermann A, Schulz U, Deuse T, Ruhpawar A, Schmitto JD, Beiras-Fernandez A et al. Thymoglobulin induction in heart transplantation: patient selection and implications for maintenance immunosuppression. Transpl Int. 2015; 28 (3): 259–269. doi: 10.1111/tri.12480, PMID: 25363471.

15. Van den Broek DAJ, Meziyerh S, Budde K, Lefaucheur C, Cozzi E, Bertrand D et al. The Clinical Utility of PostTransplant Monitoring of Donor-Specific Antibodies in Stable Renal Transplant Recipients: A Consensus Report With Guideline Statements for Clinical Practice. Transpl Int. 2023; 36: 11321. doi: 10.3389/ti.2023.11321, PMID: 37560072.