Анализ связи уровня TGF-β1 в крови с носительством полиморфных локусов и гаплотипов rs1800469 и rs1800470 гена TGFB1 у детей-реципиентов печени

Цель: определить связь уровня TGF-β1 в плазме крови детей – реципиентов печени до и после трансплантации с полиморфными аллелями и гаплотипами rs1800469 и rs1800470 гена TGFB1.

Материалы и методы. В исследование включено 135 детей – реципиентов печени в возрасте от 3 до 98,4 мес. (8,2 года), медиана составила 8 месяцев. Группа сравнения состояла из 77 здоровых лиц в возрасте 30,3 ± 5,2 года. TGF-β1 измеряли в плазме крови с помощью ИФА. Полиморфные локусы rs1800469 и rs1800470 гена TGFB1 определяли в геномной ДНК методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью зондов TaqMan.

Результаты. Содержание TGF-β1 в крови у детей – реципиентов печени до трансплантации составило 4,6 (1,1–9,5) нг/мл. Через месяц и год после трансплантации уровень цитокина вырос до 6,3 (1,7–15,0), р = 0,008 и 7,0 (1,9–13,5) нг/мл, р = 0,0001 соответственно. У здоровых взрослых уровень TGF-β1 был достоверно выше, чем у детей – 11,7 (6,4–16,9) нг/мл, р = 0,0000. Частоты распределения каждого из полиморфных аллелей rs1800469 и rs1800470 у детей – реципиентов печени не отличались от таковых у здоровых лиц, тогда как встречаемость редких гаплотипов Т-Т и С-С была достоверно выше у детей-реципиентов. Уровни TGF-β1 у детей-реципиентов до и через месяц после трансплантации печени не зависели от носительства исследованных аллелей и их гаплотипов. Через год после трансплантации печени более высокий уровень TGF-β1 у реципиентов был связан с основными аллелями – С (С/С + С/Т) rs1800469 и Т/Т rs1800470, а также с гаплотипом Т-Т. У здоровых лиц содержание TGF-β1 не зависело от аллелей rs1800469 и rs1800470 по отдельности, высокий уровень цитокина был связан с гаплотипом С-С.

Заключение. У детей – реципиентов печени высокое содержание TGF-β1 через год после трансплантации печени связано с носительством основных аллелей – С rs1800469 и Т rs1800470, а также с гаплотипом Т-Т гена TGFB1, что позволяет предполагать влияние данных полиморфных локусов на развитие посттрансплантационных осложнений и возможность их использования в качестве маркеров для прогнозирования клинических исходов трансплантации.

1. Готье СВ, Цирульникова ОМ, Мойсюк ЯГ, Ахаладзе ДГ, Цирульникова ИЕ, Силина ОВ и др. Трансплантация печени детям: анализ шестилетнего опыта. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; 16 (3): 54–62. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2014-3-54-62.

2. Baumann U, Karam V, Adam R, Fondevila C, Dhawan A, Sokal E et al. Prognosis of Children Undergoing Liver Transplantation: A 30-Year European Study. Pediatrics. 2022 Oct 1; 150 (4): e2022057424. doi: 10.1542/peds.2022-057424.

3. Hussein MH, Hashimoto T, AbdEl-Hamid Daoud G, Kato T, Hibi M, Tomishige H et al. Pediatric patients receiving ABO-incompatible living related liver transplantation exhibit higher serum transforming growth factor-beta1, interferon-gamma and interleukin-2 levels. Pediatr Surg Int. 2011 Mar; 27 (3): 263–268. doi: 10.1007/s00383-010-2784-1.

4. Briem-Richter A, Leuschner A, Krieger T, Grabhorn E, Fischer L, Nashan B et al. Peripheral blood biomarkers for the characterization of alloimmune reactivity after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2013 Dec; 17 (8): 757–764. doi: 10.1111/petr.12161.

5. Kurabekova R, Tsirulnikova O, Pashkova I, Gichkun O, Mozheyko N, Gautier S, Shevchenko O. Transforming growth factor beta 1 levels in the blood of pediatric liver recipients: Clinical and biochemical correlations. Pediatr Transplant. 2020 May; 24 (3): e13693. doi: 10.1111/petr.13693.

6. Leask A, Abraham DJ. TGF-beta signaling and the fibrotic response. FASEB J. 2004 May; 18 (7): 816–827. doi: 10.1096/fj.03-1273rev.

7. Kajdaniuk D, Marek B, Borgiel-Marek H, Kos-Kudla B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) in physiology and pathology. Endokrynol Pol. 2013; 64 (5): 384–396. doi: 10.5603/EP.2013.0022.

8. Braczkowski MJ, Kufel KM, Kulińska J, Czyż D, Dittmann A, Wiertelak M et al. Pleiotropic Action of TGFBeta in Physiological and Pathological Liver Conditions. Biomedicines. 2024 Apr 22; 12 (4): 925. doi: 10.3390/biomedicines12040925.

9. Bakalenko N, Kuznetsova E, Malashicheva A. The Complex Interplay of TGF-β and Notch Signaling in the Pathogenesis of Fibrosis. Int J Mol Sci. 2024 Oct 8; 25 (19): 10803. doi: 10.3390/ijms251910803.

10. Martelossi Cebinelli GC, Paiva Trugilo K, Badaró Garcia S, Brajão de Oliveira K. TGF-β1 functional polymorphisms: a review. Eur Cytokine Netw. 2016 Nov 1; 27 (4): 81–89. doi: 10.1684/ecn.2016.0382.

11. Fang J, Liu ZW, Han QY. [Polymorphism of codon25 in signal peptide region of transforming growth factor beta 1 and its association with chronic hepatitis C virus infection]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2008 Aug; 16 (8): 586–589.

12. Punia V, Agrawal N, Bharti A, Mittal S, Chaudhary D, Mathur A et al. Association of TGF-β1 Polymorphism and TGF-β1 Levels With Chronic Hepatitis C and Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2023 Jun 29; 15 (6): e41157. doi: 10.7759/cureus.41157. eCollection. 2023 Jun.

13. Liu K, Liu X, Gu S, Sun Q, Wang Y, Meng J, Xu Z. Association between TGFB1 genetic polymorphisms and chronic allograft dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Jul 24; 8 (37): 62463– 62469. doi: 10.18632/oncotarget.19516.

14. Ge YZ, Wu R, Lu TZ, Jia RP, Li MH, Gao XF et al. Combined effects of TGFB1 +869 T/C and +915 G/C polymorphisms on acute rejection risk in solid organ transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014 Apr 4; 9 (4): e93938. doi: 10.1371/journal.pone.0093938.

15. Guo P, Liu S, Sun X, Xu L. Association of TGF-β1 polymorphisms and chronic hepatitis C infection: a Metaanalysis. BMC Infect Dis. 2019 Aug 30; 19 (1): 758. doi: 10.1186/s12879-019-4390-8.

16. Wu XD, Zeng K, Gong CS, Chen J, Chen YQ. Transforming growth factor-β genetic polymorphisms on development of liver cirrhosis in a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013 Jan; 40 (1): 535–543. doi: 10.1007/s11033-012-2090-1.

17. Ncbi.nlm.nih.gov [Internet]. The National Center for Biotechnology Information. Bethesda: National Library of Medicine; [cited. 2024 June 17]. Available from: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=TGFB1].

18. Shah R, Rahaman B, Hurley CK, Posch PE. Allelic diversity in the TGFB1 regulatory region: characterization of novel functional single nucleotide polymorphisms. Hum Genet. 2006 Mar; 119 (1–2): 61–74. doi: 10.1007/s00439-005-0112-y.

19. Grainger DJ, Heathcote K, Chiano M, Snieder H, Kemp PR, Metcalfe JC et al. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type beta1. Hum Mol Genet. 1999 Jan; 8 (1): 93–97. doi: 10.1093/hmg/8.1.93.

20. Dunning AM, Ellis PD, McBride S, Kirschenlohr HL, Healey CS, Kemp PR et al. A transforming growth factor-beta1 signal peptide variant increases secretion in vitro and is associated with increased incidence of invasive breast cancer. Cancer Res. 2003 May 15; 63 (10): 2610–2615.

21. Wang H, Mengsteab S, Tag CG, Gao CF, Hellerbrand C, Lammert F et al. Transforming growth factor-beta1 gene polymorphisms are associated with progression of liver fibrosis in Caucasians with chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol. 2005 Apr 7; 11 (13): 1929–1936. doi: 10.3748/wjg.v11.i13.1929.

22. Mohy A, Fouad A. Role of transforming growth factor-β1 in serum and –509C>T promoter gene polymorphism in development of liver cirrhosis in Egyptian patients. Meta Gene. 2014 Sep 9; 2: 631–637. doi: 10.1016/j.mgene.2014.08.002.

23. De Brito WB, Queiroz MAF, da Silva Graça Amoras E, Lima SS, da Silva Conde SRS, Dos Santos EJM et al. The TGFB1 –509C/T polymorphism and elevated TGF-β1 levels are associated with chronic hepatitis C and cirrhosis. Immunobiology. 2020 Sep; 225 (5): 152002. doi: 10.1016/j.imbio.2020.152002.

24. Felicidade I, Bocchi M, Ramos MRZ, Carlos LO, Wagner NRF, Campos ACL et al. Transforming growth factor beta 1 (TGFβ1) plasmatic levels and haplotype structures in obesity: a role for TGFβ1 in steatosis development. Mol Biol Rep. 2021 Sep; 48 (9): 6401–6411. doi: 10.1007/s11033-021-06640-2.

25. Rosensweig JN, Omori M, Page K, Potter CJ, Perlman EJ, Thorgeirsson SS, Schwarz KB. Transforming growth factor-beta1 in plasma and liver of children with liver disease. Pediatr Res. 1998 Sep; 44 (3): 402–409. doi: 10.1203/00006450-199809000-00023.

26. Kurabekova RM, Gichkun OE, Tsirulnikova OM, Pashkova IE, Fomina VA, Shevchenko OP, Gautier SV. Analysis of the Association between the Tgfb1 Gene Haplotype and Liver Diseases in Children. Acta Naturae. 2023 Jul-Sep; 15 (3): 75–81. doi: 10.32607/actanaturae.19425.

27. Solé X, Guinó E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006 Aug 1; 22 (15): 1928–1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268.

28. Morikawa M, Derynck R, Miyazono K. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 May 2; 8 (5): a021873. doi: 10.1101/cshperspect.a021873.

29. Vitiello GAF, Guembarovski RL, Hirata BKB, Amarante MK, de Oliveira CEC, de Oliveira KB et al. Transforming growth factor beta 1 (TGFβ1) polymorphisms and haplotype structures have dual roles in breast cancer pathogenesis. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Apr; 144 (4): 645–655. doi: 10.1007/s00432-018-2585-9.

30. Ser ÖS, Çetinkal G, Kiliçarslan O, Dalgıç Y, Batit S, Keskin K et al. The comparison of serum TGF-beta levels and associated polymorphisms in patients with coronary artery ectasia and normal coronary artery. Egypt Heart J. 2021 Mar 31; 73 (1): 32. doi: 10.1186/s43044-021-00153-w.

31. TrugiloKP,Cebinelli GCM, Pereira É R, Okuyama NCM, Cezar-Dos-Santos F, Castilha EP et al. Haplotype Structures and Protein Levels of TGFB1 in HPV Infection and Cervical Lesion: A Case-Control Study. Cells. 2022 Dec 25; 12 (1): 84. doi: 10.3390/cells12010084.

32. Stadtlober NP, Flauzino T, Santos L, Iriyoda TMV, Costa NT, Lozovoy MAB et al. TGFB1 +869T>C (rs1800470) variant is independently associated with susceptibility, laboratory activity, and TGF-β1 in patients with systemic lupus erythematosus. Autoimmunity. 2021 Dec; 54 (8): 569–575. doi: 10.1080/08916934.2021.1975680.

33. Juarez I, Gutierrez A, Vaquero-Yuste C, Molanes-López EM, López A, Lasa I et al. TGFB1 polymorphisms and TGF-β1 plasma levels identify gastric adenocarcinoma patients with lower survival rate and disseminated disease. J Cell Mol Med. 2021 Jan; 25 (2): 774–783. doi: 10.1111/jcmm.16131.

34. Iriyoda TMV, Flauzino T, Costa NT, Lozovoy MAB, Reiche EMV, Simão ANC. TGFB1 (rs1800470 and rs1800469) variants are independently associated with disease activity and autoantibodies in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Med. 2022 Feb; 22 (1): 37–45. doi: 10.1007/s10238-021-00725-9.