Патология почечного трансплантата и факторы, определяющие темпы ее прогрессирования

Дисфункция аллотрансплантата является гетерогенной по своей структуре, и особенности ее течения определяются как характером основного патологического процесса, так и дополнительными факторами, влияющими на темпы его прогрессирования, важнейшим из которых является распространенность интерстициального фиброза и тубулярной атрофии. Цель: оценка факторов, влияющих на темпы прогрессирования нефропатии в зависимости от природы дисфункции. Материалы и методы. В исследование включены 189 реципиентов трансплантированной почки с морфологически верифицированной дисфункцией почечного трансплантата. В зависимости от морфологической картины были выделены 5 групп пациентов: 1‑я – ОКН (n = 20), 2‑я – клеточное отторжение (n = 50), 3‑я – гуморальное отторжение трансплантата (n = 61), 4‑я – интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (ИФТА) (n = 41), 5‑я – возвратная либо de novo гломерулярная патология (n = 17). Результаты. Несмотря на тенденцию к улучшению функции трансплантата на фоне лечения, отдаленная выживаемость трансплантатов была наиболее низкой в группах клеточного и гуморального отторжения, составляя к 12 месяцам наблюдения 64 и 54% соответственно. В группах ИФТА и ГН этот показатель составил 79 и 86% соответственно, а наилучшая 1-летняя выживаемость оказалась у пациентов с ОКН (94%). При проведении многофакторного анализа, выполненного в регрессионной модели Кокса, самостоятельными и независимыми предикторами прогноза оказались лишь два фактора – уровень креатинина на момент биопсии и распространенность ИФТА, независимо от основного механизма повреждения. Прогностическая модель, включающая обе характеристики, демонстрирует значительно более высокую прогностическую точность. Наилучшая корреляция с прогнозом отмечалась при сочетании уровня креатинина ≥200 мкмоль/л и распространенности интерстициального фиброза ≥20% площади паренхимы. Чувствительность данной модели составила 91%, а специфичность – 28% (p < 0,01 95% ДИ: 0,74–0,89). Заключение. При оценке риска утраты трансплантата необходимо учитывать всю совокупность потенциальных прогностических факторов, таких как характер основного заболевания, выраженность дисфункции и распространенность фонового интерстициального фиброза.

1. El-Zoghby ZM, Stegall MD, Lager DJ, Kremers WK, Amer H, Gloor JM, Cosio FG. Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J Transplant. 2009 Mar; 9 (3): 527. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02519.x.

2. Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M, Reeve J, Einecke G, Sis B et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 2012 Feb; 12 (2): 388-399. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03840.x. Epub 2011 Nov 14.

3. Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL, Fieberg AM, Leduc R, Cosio FC et al. Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure. Transplantation. 2010 Jul 15; 90 (1): 68–74. doi: 10.1097/TP.0b013e3181e065de.

4. Gourishankar S, Leduc R, Connett J, Cecka JM, Cosio F, Fieberg A et al. Pathological and clinical characterization of the ‘troubled transplant’: data from the DeKAF study. Am J Transplant. 2010 Feb; 10 (2): 324–330. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02954.x. Epub 2010 Jan 5. PMID: 20055809; PMCID: PMC3538367.

5. Aubert O, Higgins S, Bouatou Y, Yoo D, Raynaud M, Viglietti D et al. Archetype Analysis Identifies Distinct Profiles in Renal Transplant Recipients with Transplant Glomerulopathy Associated with Allograft Survival. J Am Soc Nephrol. 2019 Apr; 30 (4): 625–639. doi: 10.1681/ASN.2018070777. Epub 2019 Mar 14. PMID: 30872323; PMCID: PMC6442337.

6. Halloran PF, Merino Lopez M, Barreto Pereira A. Identifying Subphenotypes of Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplants. Am J Transplant. 2016 Mar; 16 (3): 908–920. doi: 10.1111/ajt.13551. Epub 2016 Jan 6. PMID: 26743766.

7. Lefaucheur C, Nochy D, Hill GS, Suberbielle-Boissel C, Antoine C, Charron D, Glotz D. Determinants of poor graft outcome in patients with antibody-mediated acute rejection. Am J Transplant. 2007 Apr; 7 (4): 832– 841. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01686.x. PMID: 17391126.

8. He X, Johnston A. Early acute rejection does not affect chronic allograft nephropathy and death censored graft failure. Transplant Proc. 2004 Dec; 36 (10): 2993– 2996. doi: 10.1016/j.transproceed.2004.10.070. PMID: 15686679.

9. Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino Lopez M et al. Disappearance of T CellMediated Rejection Despite Continued Antibody-Mediated Rejection in Late Kidney Transplant Recipients. J Am Soc Nephrol. 2015 Jul; 26 (7): 1711–1720. doi: 10.1681/ASN.2014060588. Epub 2014 Nov 6. PMID: 25377077; PMCID: PMC4483591.

10. Cooper JE, Gralla J, Cagle L, Goldberg R, Chan L, Wiseman AC. Inferior kidney allograft outcomes in patients with de novo donor-specific antibodies are due to acute rejection episodes. Transplantation. 2011 May 27; 91 (10): 1103–1109. doi: 10.1097/TP.0b013e3182139da1. PMID: 21403588.

11. El Ters M, Grande JP, Keddis MT, Rodrigo E, Chopra B, Dean PG et al. Kidney allograft survival after acute rejection, the value of follow-up biopsies. Am J Transplant. 2013 Sep; 13 (9): 2334–2341. doi: 10.1111/ajt.12370. Epub 2013 Jul 19. PMID: 23865852.

12. Cherukuri A, Mehta R, Sharma A, Sood P, Zeevi A, Tevar AD et al. Post-transplant donor specific antibody is associated with poor kidney transplant outcomes only when combined with both T-cell-mediated rejection and non-adherence. Kidney Int. 2019 Jul; 96 (1): 202–213. doi: 10.1016/j.kint.2019.01.033. Epub 2019 Mar 20. PMID: 31029504.

13. Matignon M, Muthukumar T, Seshan SV, Suthanthiran M, Hartono C. Concurrent acute cellular rejection is an independent risk factor for renal allograft failure in patients with C4d-positive antibody-mediated rejection. Transplantation. 2012 Sep 27; 94 (6): 603–611. doi: 10.1097/TP.0b013e31825def05. PMID: 22932115; PMCID: PMC3621127.

14. Vanhove T, Goldschmeding R, Kuypers D. Kidney Fibrosis: Origins and Interventions.Transplantation. 2017 Apr; 101 (4): 713–726. doi: 10.1097/TP.0000000000001608.

15. Lefaucheur C, Gosset C, Rabant M, Viglietti D, Verine J, Aubert O et al. T cell-mediated rejection is a major determinant of inflammation in scarred areas in kidney allografts. Am J Transplant. 2018 Feb; 18 (2): 377–390. doi: 10.1111/ajt.14565. Epub 2017 Nov 21. PMID: 29086461.

16. Gago M, Cornell LD, Kremers WK, Stegall MD, Cosio FG. Kidney allograft inflammation and fibrosis, causes and consequences. Am J Transplant. 2012 May; 12 (5): 1199–1207. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03911.x. Epub 2012 Jan 5. PMID: 22221836.

17. Shimizu T, Toma H, Hayakawa N, Shibahara R, Ishiya­ ma R, Hayashida A et al. Clinical and pathological analyses of interstitial fibrosis and tubular atrophy cases after kidney transplantation. Nephrology (Carlton). 2016 Jul; 21 Suppl 1: 26–30. doi: 10.1111/nep.12766. PMID: 26972969.

18. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D et al. The Banff 2017 Kidney Meeting Report: Revised diagnostic criteria for chronic active T cellmediated rejection, antibody-mediated rejection, and prospects for integrative endpoints for next-generation clinical trials. Am J Transplant. 2018 Feb; 18 (2): 293– 307. doi: 10.1111/ajt.14625. Epub 2018 Jan 21. PMID: 29243394; PMCID: PMC5817248.

19. Gosset C, Viglietti D, Rabant M, Vérine J, Aubert O, Glotz D et al. Circulating donor-specific anti-HLA antibodies are a major factor in premature and accelerated allograft fibrosis. Kidney Int. 2017 Sep; 92 (3): 729–742. doi: 10.1016/j.kint.2017.03.033. Epub 2017 May 26. PMID: 28554738.

20. Einecke G, Reeve J, Gupta G, Böhmig GA, Eskandary F, Bromberg JS et al. Factors associated with kidney graft survival in pure antibody-mediated rejection at the time of indication biopsy: Importance of parenchymal injury but not disease activity. Am J Transplant. 2021 Apr; 21 (4): 1391–1401. doi: 10.1111/ajt.16161. Epub 2020 Jul 31. PMID: 32594646.

21. Van Loon E, Senev A, Lerut E, Coemans M, Callemeyn J, Van Keer JM et al. Assessing the Complex Causes of Kidney Allograft Loss. Transplantation. 2020 Dec; 104 (12): 2557–2566. doi: 10.1097/TP.0000000000003192. PMID: 32091487.

22. Naesens M, Kuypers DR, De Vusser K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P, Claes K et al. Chronic histological damage in early indication biopsies is an independent risk factor for late renal allograft failure. Am J Transplant. 2013 Jan; 13 (1): 86–99. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04304.x. Epub 2012 Nov 8. PMID: 23136888.

23. Naesens M, Kuypers DR, De Vusser K, Evenepoel P, Claes K, Bammens B et al. The histology of kidney transplant failure: a long-term follow-up study. Transplantation. 2014 Aug 27; 98 (4): 427–435.

24. Toki D, Inui M, Ishida H, Okumi M, Shimizu T, Shirakawa H et al. Interstitial fibrosis is the critical determinant of impaired renal function in transplant glomerulopathy. Nephrology (Carlton). 2016 Jul; 21 Suppl 1: 20–25. doi: 10.1111/nep.12765. PMID: 26970313.

25. De Vusser K, Lerut E, Kuypers D, Vanrenterghem Y, Jochmans I, Monbaliu D et al. The predictive value of kidney allograft baseline biopsies for long-term graft survival. J Am Soc Nephrol. 2013 Nov; 24 (11): 1913– 1923. doi: 10.1681/ASN.2012111081. Epub 2013 Aug 15. PMID: 23949799; PMCID: PMC3810080.

26. Khalkhali HR, Ghafari A, Hajizadeh E, Kazemnejad A. Risk Factors of Long-Term Graft Loss in Renal Transplant Recipients with Chronic Allograft Dysfunction. Exp Clin Transplant. 2010 Dec; 8 (4): 277–282.

27. Ponticelli C, Villa M, Cesana B, Montagnino G, Tarantino A. Risk factors for late kidney allograft failure. Kidney Int. 2002; 62 (5): 1848–1854.

28. Sijpkens YWJ, Zwinderman AH, Mallat MJK, Boom H, Fijter JWde, Paul LC. Intercept and slope analysis of risk factors in chronic renal allograft nephropathy. Graft. 2002 Mar; 5 (2): 108–113.

29. Gourishankar S, Hunsicker LG, Jhangri GS, Cockfield SM, Halloran PF. The stability of the glomerular filtration rate after renal transplantation is improving. J Am Soc Nephrol. 2003 Sep; 14 (9): 2387–2394.

30. First MR. Renal function as a predictor of long-term graft survival in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant. 2003 May; 18 Suppl 1: i3–i6. doi: 10.1093/ndt/gfg1027. PMID: 12738756.

31. Halloran PF, Reeve J, Akalin E, Aubert O, Bohmig GA, Brennan D et al. Real Time Central Assessment of Kidney Transplant Indication Biopsies by Microarrays: The INTERCOMEX Study. Am J Transplant. 2017 Nov; 17 (11): 2851–2862. doi: 10.1111/ajt.14329. Epub 2017 May 30. PMID: 28449409.

32. Einecke G, Reeve J, Sis B, Mengel M, Hidalgo L, Famulski KS et al. A molecular classifier for predicting future graft loss in late kidney transplant biopsies. J Clin Invest. 2010; 120 (6): 1862–1872.

33. Famulski KS, de Freitas DG, Kreepala C, Chang J, Sellares J, Sis B et al. Molecular phenotypes of acute kidney injury in kidney transplants. J Am Soc Nephrol. 2012 May; 23 (5): 948–958. doi: 10.1681/ASN.2011090887. Epub 2012 Feb 16. PMID: 22343120; PMCID: PMC3338297.

34. Famulski KS, Reeve J, de Freitas DG, Kreepala C, Chang J, Halloran PF. Kidney transplants with progressing chronic diseases express high levels of acute kidney injury transcripts. Am J Transplant. 2013; 13 (3): 634– 644.