Трансплантация печени при нерезектабельной опухоли Клацкина: первые отдаленные результаты – опыт одного центра

Цель: продемонстрировать первые отдаленные результаты лечения нерезектабельной гилюсной холангиокарциномы (ГХК) после применения комбинированной неоадъювантной терапии с последующей трансплантацией печени (ТП). Материалы и методы. С 2017-го по 2023 г. в ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова» в протокол лечения нерезектабельной ГХК было включено 10 пациентов. Комбинированное неоадъювантное лечение включало эндобилиарную фотодинамическую терапию (ФДТ), регионарную химиотерапию (ХТ) и системную полихимиотерапию (ПХТ). Каждый метод применялся минимум трижды в течение 4–6 месяцев. Пациенты вносились в лист ожидания ТП при снижении опухолевого маркера СА19-9, отсутствии радиологических признаков прогрессии заболевания и без признаков острого холангита. Реципиентам перед ТП проводилась диагностическая лапароскопия для исключения канцероматоза и оценка регионарных лимфоузлов со срочным морфологическим исследованием. При отсутствии внепеченочного распространения опухоли выполнялась ТП от посмертного донора по классической методике с паракавальной и гепатодуоденальной лимфодиссекцией, билиодигестивным анастомозом на отключенной по Ру петле тонкой кишки. Операция выполнена шести пациентам. Возраст пациентов колебался от 40 до 55 лет (средний – 46,3). Среднее время от начала лечения до ТП составило 9,1 мес. (от 6 до 14). Средний уровень СА19-9 на момент выполнения ТП составил 66,5 МЕ/мл (от 8 до 212). Результаты. После комбинированного неоадъювантного лечения удалось добиться нормализации маркера СА19-9 у четырех пациентов и снижения в 3–4 раза у двух пациентов. Радиологическая оценка расценена как стабилизация заболевания у пяти пациентов, у одного – частичный ответ. У четырех пациентов из 10 отмечено прогрессирование заболевания. На текущее время один из 6 пациентов жив (срок наблюдения 34 мес.). Медиана (Me) общей выживаемости – 28 мес.; Me общей выживаемости после ТП – 22,2 мес.; Me выживаемости до прогрессирования – 27 мес. В ходе отдаленного наблюдения за пациентами после ТП у трех пациентов из шести отмечено прогрессирование заболевания: имплантационный метастаз (n = 2) на сроках наблюдения 25 и 27 мес. (выполнена метастазэктомия), канцероматоз (n = 1) на сроках наблюдения 20 мес. Заключение. Трансплантация печени при нерезектабельной опухоли Клацкина эффективна при использовании комбинированного неоадъювантного лечения и отсутствия острого холангита. Однако применение эндобилиарных манипуляций (смена дренажей, ФДТ) является фактором риска развития имплантационных метастазов.

1. Soares KC, Kamel I, Cosgrove DP, Herman JM, Pawlik TM. Hilar cholangiocarcinoma: diagnosis, treatment options, and management. Hepatobiliary Surg Nutr. 2014 Feb; 3 (1): 18–34. doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.02.05. PMID: 24696835; PMCID: PMC3955000.

2. Molina V, Sampson J, Ferrer J, Sanchez-Cabus S, Calatayud D, Pavel MC et al. Klatskin Tumor: Diagnosis, Preoperative Evaluation and Surgical Considerations. Cir Esp. 2015 Nov; 93 (9): 552–60. ISSN 2173-5077. https://doi.org/10.1016/j.cireng.2015.07.002.

3. Nagino M, Ebata T, Yokoyama Y, Igami T, Sugawara G, Takahashi Y, Nimura Y. Evolution of surgical treatmentfor perihilar cholangiocarcinoma: a single-center 34year review of 574 consecutive resections. Ann Surg. 2013 Jul; 258 (1): 129–140.

4. Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP, Gonen M, Burke EC, Bodniewicz BS J et al. Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg. 2001 Oct; 234 (4): 507–517; discussion 517-9.

5. Groot Koerkamp B, Wiggers JK, Allen PJ, Besselink MG, Blumgart LH, Busch OR et al. Recurrence Rate and Pattern of Perihilar Cholangiocarcinoma after Curative Intent Resection. J Am Coll Surg. 2015 Dec; 221 (6): 1041–1049. ISSN 1072-7515. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2015.09.005.

6. Руммо ОО, Щерба АЕ, Авдей ЕЛ, Федорук АМ, Дзядзько АМ, Ефимов ДЮ. Оценка эффективности различных способов хирургического лечения опухолей ворот печени. Анналы хирургической гепатологии. 2013; 18 (2): 43–49.

7. Heimbach JK, Haddock MG, Alberts SR, Nyberg SL, Ishitani MB, Rosen CB et al. Transplantation for hilar cholangiocarcinoma. Liver Transpl. 2004 Oct; 10 (10 Suppl 2): S65–S68. doi: 10.1002/lt.20266. PMID:15382214.

8. Ben-Josef E, Guthrie KA, El-Khoueiry AB, Corless CL, Zalupski MM, Lowy AM et al. SWOG S0809: a phase II intergroup trial of adjuvant capecitabine and gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma. J Clin Oncol. 2015 Aug 20; 33 (24): 2617–2622.

9. Turgeon MK, Maithel SK. Cholangiocarcinoma: a sitespecific update on the current state of surgical management and multi-modality therapy. Chin Clin Oncol. 2020 Feb; 9 (1): 4.

10. Murakami Y, Uemura K, Sudo T, Hayashidani Y, Hashimoto Y, Nakamura H et al. Gemcitabine-based adjuvant chemotherapy improves survival after aggressive surgery for hilar cholangiocarcinoma. J Gastrointest Surg. 2009 Aug; 13 (8): 1470–1479.

11. Robles R, Figueras J, Turrión VS, Margarit C, Moya A, Varo E et al. Spanish experience in liver transplantation for hilar and peripheral cholangiocarcinoma. Ann Surg. 2004 Feb; 239 (2): 265–271. doi: 10.1097/01.sla.0000108702.45715.81. PMID: 14745336; PMCID:PMC1356221.

12. Rosen CB, Heimbach JK, Gores GJ. Liver transplantation for cholangiocarcinoma. Transpl Int. 2010 Jul; 23 (7): 692–697. doi: 10.1111/j.1432-2277.2010.01108.x. Epub 2010 May 20. PMID: 20497401.

13. Foo ML, Gunderson LL, Bender CE, Buskirk SJ. External radiation therapy and transcatheter iridium in the treatment of extrahepatic bile duct carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Nov 1; 39 (4): 929–935. doi: 10.1016/s0360-3016(97)00299-x. PMID: 9369143.

14. JarnaginWR,RuoL,Little SA,KlimstraD,D’Angelica M, DeMatteo RP et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder carcinoma and hilar cholangiocarcinoma: implications for adjuvant therapeutic strategies. Cancer. 2003 Oct 15; 98 (8): 1689–1700. doi: 10.1002/cncr.11699. PMID: 14534886.

15. Гранов ДА, Шаповал СВ, Гапбаров АЧ, Моисеенко АВ. Комбинация методов регионарной терапии в лечении неоперабельной опухоли Клатскина. Высокотехнологическая медицина. 2020; 4: 8–16.

16. Гранов ДА, Поликарпов АА, Таразов ПГ, Тимергалин ИВ, Полысалов ВН. Опухоль Клатскина, осложненная механической желтухой и холангитом, в реальной практике: нерезектабельная опухоль или инкурабельный пациент? Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2020; 179 (4): 9–16. https://doi.org/10.24884/0042-4625-2020-179-4-9-16.

17. Benson AB, D’Angelica MI, Abbott DE, Anaya DA, Anders R, Are C et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021; 19 (5): 541–565. doi: 10.6004/jnccn.2021.0022.

18. Бредер ВВ, Базин ИС, Косырев ВЮ, Ледин ЕВ. Практические рекомендации по лекарственному лечению билиарного рака. Злокачественные опухоли. 2021; 10 (3s2-1): 470–486. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-26.

19. Бредер ВВ. Рак желчевыводящей системы. Практическая онкология. 2012; 13 (4): 269–275.

20. Polistina FA, Guglielmi R, Baiocchi C, Francescon P, Scalchi P, Febbraro A et al. Chemoradiation treatment with gemcitabine plus stereotactic body radiotherapy for unresectable, non-metastatic, locally advanced hilar cholangiocarcinoma. Results of a five year experience. Radiother Oncol. 2011 May; 99 (2): 120–123. ISSN 01678140. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.05.016.

21. Ortner ME, Caca K, Berr F, Liebetruth J, Mansmann U, Huster D et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology. 2003 Nov; 125 (5): 1355–1363. doi: 10.1016/j.gastro.2003.07.015. PMID:14598251.

22. Zoepf T, Jakobs R, Arnold JC, Apel D, Riemann JF. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy. Am J Gastroenterol. 2005 Nov; 100 (11): 2426–2430. doi: 10.1111/j.15720241.2005.00318.x. PMID: 16279895.

23. Lee TY, Cheon YK, Shim CS, Cho YD. Photodynamic therapy prolongs metal stent patency in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2012 Oct 21; 18 (39): 5589–5594. doi: 10.3748/wjg.v18.i39.5589. PMID: 23112552; PMCID:PMC3482646.

24. Wagner A, Kiesslich T, Neureiter D, Friesenbichler P, Puespoek A, Denzer UW et al. Photodynamic therapy for hilar bile duct cancer: clinical evidence for improved tumoricidal tissue penetration by temoporfin. Photochem Photobiol Sci. 2013 Jun; 12 (6): 1065–1073. doi: 10.1039/c3pp25425a. Epub 2013 Apr 4. PMID:23558738.

25. Долгушин БИ, Сергеева ОН, Францев ДЮ, Кукушкин АВ, ПановВО,ВиршкеЭРи др. Внутрипротоковая фотодинамическая терапия при воротной холангиокарциноме у неоперабельных больных. Анналы хирургической гепатологии. 2016; 21 (3): 106–118. https://doi.org/10.16931/1995-5464.20163106-118.

26. Zhang C, Song M, Sun Z, Fang Y, Liu Y, Xu K et al. Biliary drainage combined with simultaneous 125I seed strand brachytherapy for the treatment of hilar cholangiocarcinoma. BMC Cancer. 2023 May 9; 23 (1): 418. https://doi.org/10.1186/s12885-023-10868-5.

27. Ito T, Butler JR, Noguchi D, Ha M, Aziz A, Agopian VG et al. A 3-Decade, Single-Center Experience of Liver Transplantation for Cholangiocarcinoma: Impact of Era, Tumor Size, Location, and Neoadjuvant Therapy. Liver Transpl. 2022 Mar; 28 (3): 386–396. doi: 10.1002/lt.26285. Epub 2021 Oct 21. PMID: 34482610.