Диагностическая значимость TGF-β1 у реципиентов с дисфункцией трансплантированной почки

Разработка методов малоинвазивной диагностики осложнений у реципиентов на основе анализа уровней молекулярных и генетических биомаркеров – актуальная задача современной трансплантологии. К числу потенциальных индикаторов осложнений относится трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1), оказывающий множественные эффекты в организме.

Цель: оценка диагностической значимости TGF-β1, определяемого в сыворотке крови реципиентов, при дисфункции трансплантированной почки.

Материалы и методы. В исследование включены 129 реципиентов почки в возрасте от 17 до 68 лет и 35 здоровых лиц. Концентрацию TGF-β1 в сыворотке крови реципиентов определяли иммуноферментным методом.

Результаты. В число реципиентов почки вошли 95 пациентов с лабораторными и клиническими признаками дисфункции трансплантата, которым была выполнена биопсия трансплантированной почки с последующим морфологическим исследованием, и 34 реципиента с нормальной функцией. Уровень TGF-β1 у реципиентов почки был достоверно выше, чем у здоровых лиц (p = 0,00001), не коррелировал с большинством параметров анализа крови, со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). У реципиентов почки с дисфункцией трансплантата уровень TGF-β1 значимо выше, чем у остальных реципиентов (р = 0,018). У реципиентов с дисфункцией трансплантата по результатам морфологического исследования выявлены: острый канальцевый некроз (ОКН, n = 11), острое клеточное отторжение (ACR, n = 26), острое гуморальное отторжение (AMR, n = 35), не связанный с иммунным ответом нефросклероз с признаками нефротоксичности ингибиторов кальциневрина (СNI-нефротоксичность, n = 13), возвратный гломерулонефрит (хроническое отторжение трансплантата, n = 10). У реципиентов с повреждениями трансплантата иммунного характера (ACR, AMR и хроническое отторжение) концентрация TGF-β1 в сыворотке крови выше, чем у реципиентов с дисфункцией от иных причин, р < 0,0001. У реципиентов почки с концентрацией TGF-β1 в сыворотке крови, превышающим пороговое значение 94,3 нг/мл, риск выявления дисфункции трансплантата, вызванной иммунными механизмами, выше, чем у остальных реципиентов почки (RR = 2,2 ± 0,22 [95% ДИ 1,46–3,46]), при чувствительности теста 77,5% и специфичности 60,3%.

Заключение. Рассчитанный пороговый уровень TGF-β1 в сыворотке крови реципиентов почки может рассматриваться в качестве вспомогательного индикатора дисфункции трансплантата, обусловленной острым или хроническим отторжением.

1. Azegami T, Kounoue N, Sofue T, Yazawa M, Tsujita M, Masutani K et al. Efficacy of pre-emptive kidney transplantation for adults with end-stage kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2023: 45 (1): 2169618. doi: 10.1080/0886022X.2023.2169618.

2. Столяревич ЕС, Жилинская ТР, Артюхина ЛЮ, Ким ИГ, Зайденов ВА, Томилина НА. Морфологическая структура патологии почечного аллотрансплантата и ее влияние на отдаленный прогноз. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018; 20 (1): 45–54.

3. Шарапченко СО, Мамедова АА, Шевченко ОП. Диагностический и терапевтический потенциал трансформирующего фактора роста β1 при трансплантации солидных органов: результаты последних исследований. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023; 25 (2): 148–157.

4. Herath S, Erlich J, Au AYM, Endre ZH. Advances in detection of kidney transplant injury. Mol Diagn Ther. 2019; 23: 333–351.

5. Zhang H, Yang P, Zhou H, Meng Q, Huang X. Involvement of Foxp3-expressing CD4+ CD25+ regulatory T cells in the development of tolerance induced by transforming growth factor-beta2-treated antigen-presenting cells. Immunology. 2008; 124: 304–314.

6. Higgins CE, Tang J, Higgins SP, Gifford CC, Mian BM, Jones DM et al. The Genomic Response to TGF-β1 Dictates Failed Repair and Progression of Fibrotic Disease in the Obstructed Kidney. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 678524. doi: 10.3389/fcell.2021.678524.

7. Курабекова РМ, Шевченко ОП, Цирульникова ОМ, Можейко НП, Цирульникова ИЕ, Монахов АР, Готье СВ. Уровень трансформирующего фактора роста бета-1 связан с тяжестью врожденных заболеваний печени у детей раннего возраста. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016; 18 (3): 16–21.

8. Buscher K, Rixen R, Schütz P, Hüchtmann B, Van Marck V, Heitplatz B et al. Plasma protein signatures reflect systemic immunity and allograft function in kidney transplantation. Transl Res. 2023; 262: 35–43. doi: 10.1016/j.trsl.2023.07.007.

9. Cohen DJ, Loertcher R, Rubin MF, Tilney NL, Carpenter CB, Strom TB. Cyclosporine: A New Immunosuppressive Agent for Organ Transplantation. Ann Intern Med. 1984; 101: 667–682.

10. Bentata Y. Tacrolimus: 20 years of use in adult kidney transplantation. What we should know about its nephrotoxicity. Artif Organs. 2020; 44 (2): 140–152.

11. Loupy A, Mengel M, Haas M. Thirty years of the International Banff Classification for Allograft Pathology: the past, present, and future of kidney transplant diagnostics. Kidney Int. 2022; 101 (4): 678–691. doi: 10.1016/j.kint.2021.11.028.

12. Lee SB, Kanasaki K, Kalluri R. Circulating TGF-β1 as a reliable biomarker for chronic kidney disease progres- sion in the African-American population. Kidney Int. 2009; 76: 10–12.

13. Verrecchia F, Mauviel A. Transforming growth factor-β signaling through the smad pathway: role in extracellular matrix gene expression and regulation. J Invest Dermatol. 2002; 118 (2): 211–215.

14. Fujimoto M, Maezawa Y, Yokote K, Joh K, Kobayashi K, Kawamura H et al. Mice lacking Smad3 are protected against streptozotocin-induced diabetic glomerulopathy. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 305:1002–1007.

15. Eikmans M, Sijpkens YW, Baelde HJ, de Heer E, Paul LC, Bruijn JA. High transforming growth factor-β and extracellular matrix mRNA response in renal allografts during early acute rejection is associated with absence of chronic rejection. Transplantation. 2002; 73: 573–579.

16. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Inflammatory processes in renal fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2014; 10: 493–503.

17. Kasuga H, Ito Y, Sakamoto S, Kawachi H, Shimizu F, Yuzawa Y, Matsuo S. Effects of anti-TGF-β type II receptor antibody on experimental glomerulonephritis. Kidney Int. 2001; 60: 1745–1755.

18. Du XX, Guo YL, Yang M, Yu Y, Chang S, Liu B et al. Relationship of transforming growth factor-βl and arginase-1 levels with long-term survival after kidney transplantation. Curr Med Sci. 2018; 38: 455–460.

19. Sugimoto H, LeBleu VS, Bosukonda D, Keck P, Taduri G, Bechtel W et al. Activin-like kinase 3 is important for kidney regeneration and reversal of fibrosis. Nat Med. 2012; 18: 396–404.

20. Sun D, Ma Y, Han H, Yin Z, Liu C, Feng J et al. Thrombospondin-1 short hairpin RNA suppresses tubulointerstitial fibrosis in the kidney of ureteral obstruction by ameliorating peritubular capillary injury. Kidney Blood Press Res. 2012; 35: 35–47.

21. Qiu ZZ, He JM, Zhang HX, Yu ZH, Zhang ZW, Zhou H. Renoprotective effects of pirfenidone on chronic renal allograft dysfunction by reducing renal interstitial fibrosis in a rat model. Life Sci. 2019; 233: 116666.

22. Border WA, Okuda S, Languino LR, Sporn MB, Ruoslahti E. Suppression of experimental glomerulonephritis by antiserum against transforming growth factor beta 1. Nature. 1990; 346: 371–374.

23. Voelker J, Berg PH, Sheetz M, Duffin K, Shen T, Moser B et al. Anti-TGF-β1 antibody therapy in patients with diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 953–962.

24. Saritas T, Kramann R. Kidney Allograft Fibrosis: Diagnostic and Therapeutic Strategies. Transplantation. 2021; 105 (10): e114–e130. doi: 10.1097/TP.0000000000003678.

25. Loga L, Dican L, Matei HV, Mărunțelu I, Constantinescu I. Relevant biomarkers of kidney allograft rejection. J Med Life. 2022; 15(11): 1330–1333. doi: 10.25122/jml-2022-0181.

26. Williams WW, Taheri D, Tolkoff-Rubin N, Colvin RB. Clinical role of the renal transplant biopsy. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 110–121