Сравнительный анализ фармакокинетических параметров трансдермальной и инъекционной форм никотинамида

В последние годы окислительный стресс, характеризующийся избыточным содержанием свободных радикалов в организме, называют причиной многих заболеваний. Ведется активный поиск лекарственных средств, обладающих антиоксидантными свойствами и подходящих для длительной поддерживающей терапии. Антиоксидант никотинамид применяют при лечении самых разных заболеваний, как правило, в пероральной или инъекционной форме. Учитывая особенности режима приема препарата (доза, длительный прием), предложена новая лекарственная форма никотинамида – эмульсионная трансдермальная терапевтическая система (ТТС), содержащая 20 мг/10 см² никотинамида.

Целью данной работы является сравнение фармакокинетических параметров внутримышечного и трансдермального введений никотинамида в экспериментах на животных на протяжении 24 ч.

Материалы и методы. В работе использовали лабораторные образцы ТТС никотинамида на основе эмульсионной системы чрескожной доставки (СЧД) с различным содержанием активатора переноса докузата натрия. Изучение фармакокинетики при транс дермальном и внутримышечном введениях выполняли на кроликах-самцах породы Шиншилла массой 3,5–4,0 кг. Определение концентрации никотинамида в плазме крови экспериментальных животных проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по специально разработанной методике на колонках NUCLEODUR PFP (5 мкм, 250 × 4,6 мм) с использованием подвижной фазы ацетонитрил : вода деионизированная. Предварительно проводили очистку образцов методом твердофазной экстракции с использованием патронов Chromabond С18 Hydra.

Результаты. При внутримышечном введении максимальная концентрация никотинамида в крови составила 13,3 ± 1 мкг/мл, а при аппликации трансдермальных форм никотинамида в той же дозировке с разным содержанием активатора переноса достоверно не отличалась и составила 3,1 и 3,2 мкг/мл. Показано, что при трансдермальном введении никотинамида концентрация действующего вещества поддерживалась на постоянном уровне на протяжении ~6 часов. Рассчитана биодоступность никотинамида при трансдермальном введении относительно внутримышечного: 1,43 для ТТС с 9,8% докузата натрия и 1,84 с 3,3% докузата натрия.

Заключение. В ходе фармакокинетических исследований показана более высокая биодоступность исследуемого вещества при использовании трансдермальной терапевтической системы никотинамида 20 мг, чем при его внутримышечном введении в той же дозе. Также при трансдермальном введении выявлена возможность поддержания концентрации никотинамида на постоянном уровне длительное время, без скачков, характерных для внутримышечного введения.

1. Olefir YuV, Romanov BK, Kukes VG, Sychev DA, Prokofiev AB, Parfenova OK et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of socially significant human diseases and ways of its drug correction. Medical News of North Caucasus. 2021; 16 (4): 450–455. [In Russ, English abstract]. https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16109.

2. Vetsheva MS, Sviridova V, Podkorytova LO. Antioxidant therapy in various deseases. Preventing opportunities (a literature review). Kremlin medicine. Clinical Bulletin. 2022; 1: 71–77. [In Russ, English abstract]. doi: 10.26269/y0z6-xs61.

3. Ma A, Qi S, Chen H. Antioxidant therapy for prevention of inflammation, ischemic reperfusion injuries and allograft rejection. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2008; 6 (1): 20–43. doi: 10.2174/187152508783329966. PMID: 18220719.

4. Shi S, Xue F. Current Antioxidant Treatments in Organ Transplantation. Oxid Med Cell Longev. 2016; 8678510. doi: 10.1155/2016/8678510; PMID: 27403232; PMCID: PMC4926011.

5. Gori F, Fumagalli J, Lonati C, Caccialanza R, Zanella A, Grasselli G. Ascorbic acid in solid organ transplantation: A literature review. Clin Nutr. 2022; 41 (6): 1244–1255. doi: 10.1016/j.clnu.2022.04.004; PMID: 35504167.

6. Elias­Miró M, Jiménez­Castro MB, Rodés J, Peralta C. Current knowledge on oxidative stress in hepatic ischemia/reperfusion. Free Radic Res. 2013; 47 (8): 555–568. doi: 10.3109/10715762.2013.811721; PMID: 23738581.

7. Patel J. Vitamin therapy after heart transplantation. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2015; 13 (10): 1071–1074. doi: 10.1586/14779072.2015.1086268.

8. Mohseni Salehi Monfared SS, Larijani B, Abdollahi M. Islet transplantation and antioxidant management: a comprehensive review. World J Gastroenterol. 2009; 15 (10): 1153–1161. doi: 10.3748/wjg.15.1153; PMID: 19291814; PMCID: PMC2658860.

9. Eguchi N, Damyar K, Alexander M, Dafoe D, Lakey JRT, Ichii H. Anti-Oxidative Therapy in Islet Cell Transplantation. Antioxidants (Basel). 2022; 11 (6): 1038. doi: 10.3390/antiox11061038; PMID: 35739935; PMCID: PMC9219662.

10. Makarov MV, Trammell SAJ, Migaud ME. The chemistry of the vitamin B3 metabolome. Biochem Soc Trans. 2019; 47 (1): 131–147. doi: 10.1042/BST20180420; PMID: 30559273; PMCID: PMC6411094.

11. Maiese K. Nicotinamide as a Foundation for Treating Neurodegenerative Disease and Metabolic Disorders. Curr Neurovasc Res. 2021; 18 (1): 134–149. doi: 10.2174/1567202617999210104220334; PMID: 33397266; PMCID: PMC8254823.

12. Dedov II, Gorelysheva VA, Smirnova OM, Romanovskaya GA, Filippov IK. Effects of antioxidants on lipid peroxidation and beta-cell function in patients with newly detected insulin-dependent diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 1995; 41 (5): 16–20. [In Russ]. https://doiorg/10.14341/probl199541516-20.

13. Gorelysheva VA, Smirnova OM, Dedov II. Nicotinamide in the treatment of insulin-dependent diabetes mellitus at the debut of the disease. Problems of Endocrinology. 1996; 42 (6): 26–30. [In Russ]. https://doi.org/10.14341/probl12057.

14. Fadeeva NI, Balabolkin MI, Mamaeva GG, Kravchenko TV, Mishchenko BP, Knyazeva AP. Primenenie nikotinamida i dru gikhantioksidantnykh preparatov v kompleksnoy terapii sakharnogo diabeta 2-go tipa. Diabetes mellitus. 2001; 4 (1): 21–23. [In Russ]. https://doi.org/10.14341/20720351-6103.

15. Bondar’ IA, Klimentov VV. Antioksidanty v lechenii i profilaktike sakharnogo diabeta. Diabetes mellitus. 2001; 4 (1): 47–52. [In Russ]. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6108.

16. Pandey A, Tripathi P, Pandey R, Srivatava R, Goswami SH. Alternative therapies useful in the management of diabetes: A systematic review. J Pharm Bioallied Sci. 2011; 3 (4): 504–512. doi: 10.4103/0975-7406.90103.

17. Alenzi FQ. Effect of nicotinamide on experimental induced diabetes. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2009; 8 (1): 11–18. PMID: 19279354.

18. Banerje M, Kanitkar M, Bhonde RR. Approaches towards endogenous pancreatic regeneration. Rev Diabet Stud. 2005; 2 (3): 165–176. doi: 10.1900/RDS.2005.2.165; PMCID: PMC1783561; PMID: 17491691.

19. Ахмад ААРАА, Сакович ВН. Изучение клинической эффективности применения никотинамид содержащих препаратов у больных начальными формами диабетической ретинопатии. Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. 2013; 1 (115): 153–161.

20. Chandrasekaran K, Najimi N, Sagi AR, Yarlagadda S, Salimian M, Arvas MI et al. NAD+ Precursors Repair Mitochondrial Function in Diabetes and Prevent Experimental Diabetic Neuropathy. Int J Mol Sci. 2022; 23 (9): 4887. doi: 10.3390/ijms23094887. PMID: 35563288; PMCID: PMC9102948.

21. Jung KI, Han JS, Park CK. Neuroprotective Effects of Nicotinamide (Vitamin B3) on Neurodegeneration in Diabetic Rat Retinas. Nutrients. 2022; 14 (6): 1162. doi: 10.3390/nu14061162.PMID: 35334819; PMCID: PMC8950738.

22. Wan HF, Li JX, Liao HT, Liao MH, Luo L, Xu L et al. Nicotinamide induces liver regeneration and improves liver function by activating SIRT1. Mol Med Rep. 2019; 19 (1): 555–562. doi: 10.3892/mmr.2018.9688. Epub 2018 Nov 22. PMID: 30483782.

23. Lenglet A, Liabeuf S, El Esper N, Brisset S, Mansour J, Lemaire­Hurtel AS et al. Efficacy and safety of nicotinamide in haemodialysis patients: the NICOREN study. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32 (5): 870–879. doi: 10.1093/ndt/gfw042. PMID: 27190329.

24. Арефьев АС, Жукова ИВ. Трансдермальные терапевтические системы, их типы и преимущества. Инновационные научные исследования. 2022; 1–3 (15): 13–20. doi: 10.5281/zenodo.6368638. – EDN CBFERX. [In Russ, English abstract].

25. Femb.ru [Internet]. Федеральная электронная медицинская библиотека. Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание, том 3. Никотинамид. ФС.2.1.0143.18 [дата обращения: 17.04.2023]. Доступно на: https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol3/1211. Federal’naya elektronnaya meditsinskaya biblioteka. Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii, XIV izdanie, tom 3. Nikotinamid. FS.2.1.0143.18 [data obrashcheniya: 17.04.2023]. Dostupno na: https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol3/1211.

26. Vidal.ru [Internet]. Справочник лекарственных средств Vidal [дата обращения: 17.04.2023]. Доступно на: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/735.

27. Кузнецова ЕГ, Рыжикова ВА, Саломатина ЛА, Курылева ОМ, Севастьянов ВИ. Система чрескожной доставки для трансдермальной терапевтической системы никотинамида. Перспективные материалы. 2023; 7: 12–24.

28. Белоусов ЮБ. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: МИА, 2010. 872.