Взаимосвязь уровня инсулиноподобного фактора роста 1 с дозой такролимуса у детей – реципиентов печени

Введение. Для предупреждения посттрансплантационных осложнений, связанных с несбалансированной иммуносупрессией, необходимы объективные показатели, отражающие состояние иммунной системы и ассоциированные с дозой иммуносупрессанта. При трансплантации печени детям важным показателем гепатоцеллюлярной функции и восстановления антропометрических характеристик является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР‑1), который проявляет свойства как неспецифического, так и селективного иммуномодулятора.

Цель работы – оценить связь уровня гормона роста и ИФР‑1 с дозой и концентрацией такролимуса в крови детей – реципиентов печени и определить возможности использования уровня ИФР‑1 для подбора дозы препарата, необходимой для достижения его целевой концентрации в крови.

Материалы и методы. Обследовано 156 детей в возрасте от 2 до 105 (медиана – 8) месяцев с циррозом печени различной этиологии, которым выполнялась трансплантация печени от живого родственного донора. Концентрацию гормона роста и ИФР‑1 определяли в плазме крови до, через месяц и год после трансплантации с помощью иммуноферментного метода. Остаточную концентрацию такролимуса измеряли в цельной крови пациента иммунохимическим методом.

Результаты. Уровень гормона роста в крови детей – реципиентов печени не коррелировал с дозой или концентрацией иммуносупрессанта такролимуса через месяц или год после трансплантации, тогда как содержание ИФР‑1 было прямо связано с дозой такролимуса через год (r = 0,41, р = 0,001), но не через месяц после операции. У реципиентов с неосложненным течением посттрансплантационного периода коэффициент корреляции (r = 0,51, p = 0,002) был выше, чем у реципиентов с осложнениями (r = 0,26, p = 0,17). Диагностическая эффективность уровня ИФР‑1 как объективного критерия для подбора дозы такролимуса, необходимой для достижения его целевой концентрации в крови, составила 0,80 ± 0,11; 95% ДИ [0,58–1,00] (p = 0,007). У реципиентов с уровнем ИФР‑1 в крови ≥115,7 нг/мл вероятность назначения дозы такролимуса ≥0,25 мг/кг/сут была в 14 раз выше, чем у детей с меньшим содержанием ИФР‑1 в крови. Расчетная точность теста составила 83%, положительная прогностичность – 71%, а отрицательная прогностичность – 85%.

Заключение. Выявлена корреляция уровня ИФР‑1 с величиной дозы такролимуса у детей – реципиентов печени через год после трансплантации. Диагностическая эффективность ИФР‑1 как потенциального показателя для подбора дозы такролимуса, необходимой для достижения его целевой концентрации в крови, составляет 80%, что позволяет рекомендовать дальнейшее изучение теста для оценки эффективности иммуносупрессии и подбора индивидуальной дозы имунносупрессанта.

1. Miloh T, Barton A, Wheeler J, Pham Y, Hewitt W, Keegan T et al. Immunosuppression in pediatric liver transplant recipients: Unique aspects. Liver Transpl. 2017; 23 (2): 244–256.

2. Catic-Dordevic A, Cvetkovic T, Stefanovic N, VelickovicRadovanovic R. Current Biochemical Monitoring and Risk Management of Immunosuppressive Therapy after Transplantation. J Med Biochem. 2017; 36 (1): 1–7.

3. Venkataramanan R, Shaw LM, Sarkozi L, Mullins R, Pirsch J, MacFarlane G et al. Clinical utility of monitoring tacrolimus blood concentrations in liver transplant patients. J Clin Pharmacol. 2001; 41 (5): 542–551.

4. Sood S, Haifer C, Yu L, Pavlovic J, Churilov L, Gow PJ et al. A novel immune function biomarker identifies patients at risk of clinical events early following liver transplantation. Liver Transpl. 2017; 23 (4): 487–497.

5. Sharon E, Shi H, Kharbanda S, Koh W, Martin LR, Khush KK et al. Quantification of transplant-derived circulating cell-free DNA in absence of a donor genotype. PLoS Comput Biol. 2017; 13 (8).

6. Shipkova M, Wieland E. Editorial: Immune monitoring in solid organ transplantation. Clin Biochem. 2016; 49 (4–5): 317–319.

7. Crespo E, Bestard O. Biomarkers to assess donor-reactive T-cell responses in kidney transplant patients. Clin Biochem. 2016; 49 (4–5): 329–337.

8. Schlickeiser S, Boes D, Streitz M, Sawitzki B. The use of novel diagnostics to individualize immunosuppression following transplantation. Transpl Int. 2015; 28 (8): 911–920.

9. Mannon RB, Morris RE, Abecassis M, Axelrod D, Bala S, Friedman GS et al. Use of biomarkers to improve immunosuppressive drug development and outcomes in renal organ transplantation: A meeting report. Am J Transplant. 2020; 20 (6): 1495–1502.

10. Шевченко ОП, Цирульникова ОМ, Цирульникова ИЕ, Курабекова РМ, Олефиренко ГА, Степанова ОИ и др. Динамика инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1) при трансплантации печени детям от донора, не совместимого по группе крови. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; XVI (2): 46–51.

11. Курабекова РМ, Цирульникова ОМ, Пашкова ИЕ, Макарова ЛВ, Можейко НП, Монахов АР, Шевченко ОП и др. Связь уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1) с функцией печени и краткосрочной выживаемостью детей – реципиентов печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30 (4): 44–51.

12. Weigent DA. Lymphocyte GH-axis hormones in immunity. Cell Immunol. 2013; 285 (1–2): 118–132.

13. Van Buul-Offers SC, Kooijman R. The role of growth hormone and insulin-like growth factors in the immune system. Cell Mol Life Sci. 1998; 54 (10): 1083–1094.

14. Robbins K, McCabe S, Scheiner T, Strasser J, Clark R, Jardieu P. Immunological effects of insulin-like growth factor-I – enhancement of immunoglobulin synthesis. Clin Exp Immunol. 1994; 95 (2): 337–342.

15. Walsh PT, Smith LM, O’Connor R. Insulin-like growth factor-1 activates Akt and Jun N-terminal kinases (JNKs) in promoting the survival of T lymphocytes. Immunology. 2002; 107 (4): 461–471.

16. Li SY, Fang CX, Aberle NS, 2nd, Ren BH, Ceylan-Isik AF, Ren J. Inhibition of PI-3 kinase/Akt/mTOR, but not calcineurin signaling, reverses insulin-like growth factor I-induced protection against glucose toxicity in cardiomyocyte contractile function. J Endocrinol. 2005; 186 (3): 491–503.

17. González-Juanatey JR, Piñeiro R, Iglesias MJ, Gualillo O, Kelly PA, Diéguez C et al. GH prevents apoptosis in cardiomyocytes cultured in vitro through a calcineurin-dependent mechanism. J Endocrinol. 2004; 180 (2): 325–335.

18. Maestri M, Dionigi P, Pettenazza P, Visconti F, Rademacher J, Gaspari A et al. Treatment of the nephrotoxicity of immunosuppressive drugs with insulin-like growth factor-I. Minerva Chir. 1998; 53 (5): 391–396.

19. Mabuchi M, Kawamura I, Takeshita S, Fushimi M, Takakura S, Hirosumi J et al. Insulin-like growth factor-I enhances choleretic action of FK506 in rats. Transplant Proc. 2003; 35 (4): 1596–1598.

20. Kawamura I, Takeshita S, Fushimi M, Mabuchi M, Seki J, Goto T. Induction of choleresis by immunosuppressant FK506 through stimulation of insulin-like growth factorI production in the liver of rats. Eur J Pharmacol. 2001; 419 (1): 99–105.

21. Maes M, Sokal E, Otte JB. Growth factors in children with end-stage liver disease before and after liver transplantation: a review. Pediatr Transplant. 1997; 1 (2): 171–175.

22. Clark R, Strasser J, McCabe S, Robbins K, Jardieu P. Insulin-like growth factor-1 stimulation of lymphopoiesis. J Clin Invest. 1993; 92 (2): 540–548.

23. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (2): 481–508.

24. Kershner RP, Fitzsimmons WE. Relationship of FK506 whole blood concentrations and efficacy and toxicity after liver and kidney transplantation. Transplantation. 1996; 62 (7): 920–926.

25. De Palo EF, Bassanello M, Lancerin F, Spinella P, Gatti R, D’Amico D et al. GH/IGF system, cirrhosis and liver transplantation. Clin Chim Acta. 2001; 310 (1): 31–37.

26. Leung KC, Ho KK. Measurement of growth hormone, insulin-like growth factor I and their binding proteins: the clinical aspects. Clin Chim Acta. 2001; 313 (1–2): 119–123.