МикроРНК-27 и -339 при фиброзе миокарда трансплантированного сердца: анализ диагностической значимости

Фиброз миокарда играет ключевую роль в патогенезе сердечной недостаточности. В качестве перспективных профиброгенных биомаркеров, способных сигнализировать о возможном риске негативных событий после трансплантации сердца, выделяют семейство малых некодирующих сигнальных молекул микроРНК.

Цель: выявить и оценить диагностическую значимость микроРНК, а также комплексных тестов на их основе у реципиентов сердца с фиброзом миокарда трансплантата.

Материалы и методы. В исследование включены 83 реципиента сердца в возрасте от 16 до 64 (48,4 ± 13,1) лет. В плазме венозной крови измеряли уровень экспрессии пяти микроРНК (miR-27, -101, -142, -339, -424) методом количественной полимеразной цепной реакции; концентрацию галектина-3 определяли иммуноферментным методом.

Результаты. Морфологические признаки фиброза миокарда трансплантата верифицированы у 48 реципиентов. У реципиентов сердца с фиброзом миокарда уровни экспрессии miR-27 и miR-339 значимо выше, чем при отсутствии такового (р = 0,018 и р = 0,043 соответственно). Определены диагностически значимые пороговые величины miR-27 и miR-339 в отношении выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца (–4,33 и –5,24 отн. ед. соответственно). Относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантата у реципиентов с величиной экспрессии miR-27 выше порогового уровня составил 1,5 ± 0,157 [95% ДИ 1,104–2,039], р = 0,009; для miR-339 – 1,31 ± 0,130 [95% ДИ 1,018–1,692], р = 0,036. При одновременном уровне экспрессии miR-27 и концентрации галектина-3 выше их рассчитанных пороговых значений риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает до 2,7 ± 0,456 [95% ДИ 1,090–6,524], р = 0,032; при одновременном превышении пороговых значений miR-339 и галектина-3 риск составляет 2,0 ± 0,316 [95% ДИ 1,076–3,717], р = 0,028).

Заключение. Экспрессия miR-27 и miR-339 связана с наличием фибротических изменений в миокарде трансплантата. Сочетание молекулярно-генетических и протеомных биомаркеров в одном тесте позволяет повысить его диагностические характеристики в отношении посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца.

1. Crespo-Leiro MG, Barge-Caballero G, Couto-Mallon D. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. Curr Opin Cardiol. 2017; 32 (3): 308–315.

2. Шевченко АО, Никитина ЕА, Колоскова НН, Шевченко ОП, Готье СВ. Контролируемая артериальная гипертензия и выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018; 17 (4): 4–11.

3. Shah P, Bristow MR, Port JD. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. Curr Heart Fail Rep. 2017; 14 (6): 454–464.

4. Huang YM, Li WW, Wu J, Han M, Li BH. The diagnostic value of circulating microRNAs in heart failure. Exp Ther Med. 2019; 17 (3): 1985–2003.

5. Duong Van Huyen JP, Tible M, Gay A. MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection. European Heart Journal. 2014; 35 (45): 3194–3202.

6. Farid WRR, Pan Q, Van der Meer AJP. Hepatocyte-derived microRNAs as serum biomarkers of hepatic injury and rejection after liver transplantation. Liver Transplantation. 2012; 18 (3): 290–297.

7. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001; 25 (4): 402–408.

8. Hughes G. Youden’s Index and the Weight of Evidence Revisited. Methods Inf Med. 2015; 54 (6): 576–577.

9. Драпкина ОМ, Драпкина ЮС. Фиброз и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Реалии и перспективы. Артериальная гипертензия. 2012; 18 (5): 449–458.

10. Khush K, Zarafshar S. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. Curr Cardiol Rep. 2017; 19 (11): 118.

11. Stehlik J, Starling RC, Movsesian MA et al. Utility of long-term surveillance endomyocardial biopsy: a multiinstitutional analysis. J Heart Lung Transplant. 2006; 25 (12): 1402–1409.

12. Миклишанская СВ, Мазур НА, Шестакова НВ. Механизмы формирования миокардиального фиброза в норме и при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях. методы его диагностики. Медицинский совет. 2017; 12: 75–81.

13. Dzeshka MS, Lip GY, Snezhitskiy V, Shantsila E. Cardiac Fibrosis in Patients With Atrial Fibrillation. JACC. 2015; 66 (8): 943–959.

14. Li X, Zhang S, Wa M et al. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (23): e013112.

15. Huang C, Xiao X, Yang Y et al. MicroRNA-101 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and activation. J Biol Chem. 2017; 292 (40): 16420– 16439.

16. Meroni M, Longo M, Erconi V et al. Mir-101-3p Downregulation Promotes Fibrogenesis by Facilitating Hepatic Stellate Cell Transdifferentiation During Insulin Resistance. Nutrients. 2019; 11 (11): 2597.

17. Zhang XL, An BF, Zhang GC. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-κB pathway. Kaohsiung J Med Sci. 2019; 35 (10): 607–614.

18. Wang Y, Cai H, Li H, Gao Z, Song K. Atrial overexpression of microRNA-27b attenuates angiotensin II-induced atrial fibrosis and fibrillation by targeting ALK5. Hum Cell. 2018; 31 (3): 251–260.

19. Fu Q, Lu Z, Fu X et al. MicroRNA 27b promotes cardiac fibrosis by targeting the FBW7/Snail pathway. Aging (Albany NY). 2019; 11 (24): 11865–11879.

20. Xie W, Li L, Zhang M et al. MicroRNA-27 Prevents Atherosclerosis by Suppressing Lipoprotein Lipase-Induced Lipid Accumulation and Inflammatory Response in Apolipoprotein E Knockout Mice. PLoS One. 2016; 11 (6): e0157085.

21. Cruz LO, Hashemifar SS, Wu CJ et al. Excessive expression of miR-27 impairs Treg-mediated immunological tolerance. J Clin Invest. 2017; 127 (2): 530–542.

22. Zeng H, Zheng J, Wen S et al. MicroRNA-339 inhibits human hepatocellular carcinoma proliferation and invasion via targeting ZNF689. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 435–445.

23. DerdaAA, PfanneA, Bär C et al. Blood-based microRNA profiling in patients with cardiac amyloidosis. PLoS One. 2018; 3 (10): e0204235.

24. Shi L, Zhang Y, Zhang J et al. MiR-339 is a potential biomarker of coronary heart disease to aggravate oxidative stress through Nrf2/FOXO3 targeting Sirt2. Ann Palliat Med. 2021; 10 (3): 2596–2609

25. Chen J, Cui X, Li L et al. MiR-339 inhibits proliferation of pulmonary artery smooth muscle cell by targeting FGF signaling. Physiol Rep. 2017; 5 (18): e13441.

26. Grupper A, Nativi-Nativi J, Maleszewski JJ et al. Circulating galectin-3 levels are persistently elevated after heart transplantation and are associated with renal dysfunction. JACC: Heart Failure. 2016; 4: 847–856.

27. Coromilas E, Que-Xu E, Moore D et al. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 138–148.

28. Шевченко ОП, Улыбышева АА, Гичкун ОЕ и др. Галектин-3 при отторжении и фиброзе трансплантированного сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2019; 21 (3): 62–68. doi: 10.15825/1995-1191-2019-3-62-68.

29. Великий ДА, Гичкун ОЕ, Шевченко АО. МикроРНК: роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, перспективы клинического применения. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63 (7): 403– 409.