Связь уровня экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца с концентрацией биомаркеров посттрансплантационных осложнений

Цель: анализ связи уровня экспрессии микроРНК-101, микроРНК-142, микроРНК-27, микроРНК-339 и микроРНК-424 с концентрацией биомаркеров, участвующих в развитии и потенциально значимых для диагностики посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца. Материалы и методы. В исследование включены 72 реципиента сердца, среди них мужчин – 56 (77,8%), средний возраст реципиентов составил 48,6 ± 10,9 (от 16 до 70) года, и 38 пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, среди них мужчин – 29 (76,3%), средний возраст пациентов составил 48,8 ± 9,9 (от 26 до 70) года. Группу сравнения составили 12 здоровых лиц, значимо не отличающихся по полу и возрасту. Уровень экспрессии микроРНК в плазме крови определялся методом количественной полимеразной цепной реакции. Определение концентрации VEGF-A, PLGF, MCP-1 и sCD40L в плазме крови проводили с помощью мультиплексного метода. Определение концентрации ST2 и галектина-3 в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа. Результаты. Установлены достоверно более высокие показатели экспрессии микроРНК-27, микроРНК-339 и микроРНК-424 в плазме крови у пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности по сравнению со здоровыми лицами. У потенциальных реципиентов сердца уровень экспрессии микроРНК-339, микроРНК-424 коррелировал с концентрацией галектина-3, уровень экспрессии микроРНК-101 – с концентрацией PLGF-1, уровень микроРНК-27 – с концентрацией MCP-1. В ранние сроки после трансплантации у реципиентов сердца уровень экспрессии микроРНК-101, микроРНК-339 и микроРНК-424 был достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Через год и более после трансплантации уровень экспрессии микроРНК-101 и микроРНК-27 был достоверно выше, чем у реципиентов сердца в ранние сроки. У реципиентов сердца спустя год и более после трансплантации установлена корреляционная связь между уровнем экспрессии микроРНК-142 и концентрацией галектина-3 (p = 0,05), уровнем экспрессии микроРНК-27, микроРНК-424 и концентрацией ST2 (p = 0,02), уровнем экспрессии микроРНК-27 и концентрацией PLGF-1 (p = 0,02), уровнем экспрессии микроРНК-101 и концентрацией PAPP-A (p = 0,05). Заключение. У реципиентов сердца величина экспрессии микроРНК-142, микроРНК-27, микроРНК-424 и микроРНК-101 связана с концентрацией биомаркеров фиброза (галектин-3), отторжения (ST2), неоангиогенеза (PLGF) и деструкции тканей (PAPP-A). Комплексный анализ до- и посттрансляционных маркеров может открыть новые перспективы как в диагностике, оценке рисков посттрансплантационных осложнений, так и в понимании процессов, ведущих к их развитию.

1. Готье СВ, Шевченко АО, Попцов ВН. Пациент с трансплантированным сердцем: руководство для врачей по ведению пациентов, перенесших трансплантацию сердца. М.: Триада, 2014; 144.

2. Crespo-Leiro MG, Barge-Caballero G, Couto-Mallon D. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. Curr Opin Cardiol. 2017 Mar 16. doi: 10.1097/HCO.0000000000000400. [Epub ahead of print].

3. Kransdorf EP, Kobashigawa JA. Novel molecular approaches to the detection of heart transplant rejection. Per Med. 2017 Jul; 14 (4): 293–297.

4. van Gelder T. Biomarkers in solid organ transplantation. Br J Clin Pharmacol. 2017 Dec; 83 (12): 2602–2604.

5. Starling RC, Stehlik J, Baran DA et al. Multicenter analysis of immune biomarkers and heart transplant outcomes: results of the clinical trials in organ transplantation-05 study. American Journal of Transplantation. 2016; 16: 121–136.

6. Savic-Radojevic A, Pljesa-Ercegovac M, Matic M et al. Novel biomarkers of heart failure. Advances in Clinical Chemistry. 2017; 79: 93–152.

7. Di Francesco A, Fedrigo M, Santovito D, Natarelli L, Castellani C, De Pascale F et al. MicroRNA signatures in cardiac biopsies and detection of allograft rejection. J Heart Lung Transplant. 2018 Nov; 37 (11): 1329–1340.

8. Shah P, Bristow MR, Port JD. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. Curr Heart Fail Rep. 2017 Dec; 14 (6): 454–464.

9. Khush K, Zarafshar S. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. Curr Cardiol Rep. 2017 Oct 13; 19 (11): 118.

10. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001 Dec; 25 (4): 402–408.

11. Великий ДА, Гичкун ОЕ, Шарапченко СО, Шевченко ОП, Шевченко АО. Уровень экспрессии микроРНК в ранние и отдаленные сроки после трансплантации у реципиентов сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (1): 26–34.

12. Daly KP, Stack M, Eisenga MF, Keane JF, Zurakowski D, Blume ED, Briscoe DM. Vascular endothelial growth factor A is associated with the subsequent development of moderate or severe cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2017 Apr; 36 (4): 434–442.

13. Albonici L, Giganti MG, Modesti A, Manzari V, Bei R. Multifaceted Role of the Placental Growth Factor (PlGF) in the Antitumor Immune Response and Cancer Progression. Int J Mol Sci. 2019 Jun 18; 20 (12): 2970.

14. Abe T, Su CA, Iida S, Baldwin WM 3rd, Nonomura N, Takahara S, Fairchild RL. Graft-derived CCL2 increases graft injury during antibody-mediated rejection of cardiac allografts. Am J Transplant. 2014 Aug; 14 (8): 1753–1764.

15. Michel NA, Zirlik A, Wolf D. CD40L and Its Receptors in Atherothrombosis-An Update. Front Cardiovasc Med. 2017 Jun 20; 4: 40.

16. Grupper A, AbouEzzeddine OF, Maleszewski JJ et al. Elevated ST2 levels are associated with antibody-mediated rejection in heart transplant recipients. Clin Transplant. 2018; 32 (9): e13349.

17. Coromilas E, Que-Xu EC, Moore D, Kato TS, Wu C, Ji R et al. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation. BMC Cardiovasc Disord. 2016 Jun 14; 16: 138.

18. Sukma Dewi I, Hollander Z, Lam KK, McManus JW, Tebbutt SJ, Ng RT et al. Association of Serum MiR-142-3p and MiR-101-3p Levels with Acute Cellular Rejection after Heart Transplantation. PLoS One. 2017; 12 (1): e0170842.

19. Baptista R, Marques C, Catarino S, Enguita FJ, Costa MC, Matafome P et al. MicroRNA-424(322) as a new marker of disease progression in pulmonary arterial hypertension and its role in right ventricular hypertrophy by targeting SMURF1. Cardiovasc Res. 2018 Jan 1; 114 (1): 53–64.

20. Li X, Zhang S, Wa M, Liu Z, Hu S. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 3; 8 (23): e013112.

21. Zhang XL, An BF, Zhang GC. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-κB pathway. Kaohsiung J Med Sci. 2019 Oct; 35 (10): 607–614.