vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2020-3-69-78vtio-1229Research ArticleКлиническая трансплантологияClinical TransplantologyСвязь уровня экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца с концентрацией биомаркеров посттрансплантационных осложненийCorrelation between microRNA expression levels and plasma concentrations of biomarkers of post-transplant complications in heart transplant recipientsВеликийД. А.VelikiyD. A.

Великий Дмитрий Алексеевич.

Адрес: 123182, Москва, ул. Щукинская, д. 1.

Тел. (499) 193-87-62.

Dmitriy Velikiy.

Address: 1, Shchukinskaya str., Moscow, 123182, Russian Federation. 

Phone: (499) 193-87-62.

dim_vel@mail.ruГичкунО. Е.GichkunO. E.

Москва

Moscow

УлыбышеваА. А.UlybyshevaA. A.

Москва

Moscow

ШарапченкоС. О.SharapchenkoS. O.

Москва

Moscow

МарченкоА. В.MarchenkoA. V.

Москва

Moscow

ШевченкоО. П.ShevchenkoO. P.

Москва

Moscow

ШевченкоА. О.ShevchenkoA. O.

Москва

Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава РоссииРоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial OrgansRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Sechenov UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Pirogov Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет); ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Sechenov University; Pirogov Medical UniversityRussian Federation2020061020202236978Copyright © Великий Д.А., Гичкун О.Е., Улыбышева А.А., Шарапченко С.О., Марченко А.В., Шевченко О.П., Шевченко А.О., 20202020Великий Д.А., Гичкун О.Е., Улыбышева А.А., Шарапченко С.О., Марченко А.В., Шевченко О.П., Шевченко А.О.Velikiy D.A., Gichkun O.E., Ulybysheva A.A., Sharapchenko S.O., Marchenko A.V., Shevchenko O.P., Shevchenko A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/1229

Цель: анализ связи уровня экспрессии микроРНК-101, микроРНК-142, микроРНК-27, микроРНК-339 и микроРНК-424 с концентрацией биомаркеров, участвующих в развитии и потенциально значимых для диагностики посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца. Материалы и методы. В исследование включены 72 реципиента сердца, среди них мужчин – 56 (77,8%), средний возраст реципиентов составил 48,6 ± 10,9 (от 16 до 70) года, и 38 пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, среди них мужчин – 29 (76,3%), средний возраст пациентов составил 48,8 ± 9,9 (от 26 до 70) года. Группу сравнения составили 12 здоровых лиц, значимо не отличающихся по полу и возрасту. Уровень экспрессии микроРНК в плазме крови определялся методом количественной полимеразной цепной реакции. Определение концентрации VEGF-A, PLGF, MCP-1 и sCD40L в плазме крови проводили с помощью мультиплексного метода. Определение концентрации ST2 и галектина-3 в плазме крови проводили методом иммуноферментного анализа. Результаты. Установлены достоверно более высокие показатели экспрессии микроРНК-27, микроРНК-339 и микроРНК-424 в плазме крови у пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности по сравнению со здоровыми лицами. У потенциальных реципиентов сердца уровень экспрессии микроРНК-339, микроРНК-424 коррелировал с концентрацией галектина-3, уровень экспрессии микроРНК-101 – с концентрацией PLGF-1, уровень микроРНК-27 – с концентрацией MCP-1. В ранние сроки после трансплантации у реципиентов сердца уровень экспрессии микроРНК-101, микроРНК-339 и микроРНК-424 был достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Через год и более после трансплантации уровень экспрессии микроРНК-101 и микроРНК-27 был достоверно выше, чем у реципиентов сердца в ранние сроки. У реципиентов сердца спустя год и более после трансплантации установлена корреляционная связь между уровнем экспрессии микроРНК-142 и концентрацией галектина-3 (p = 0,05), уровнем экспрессии микроРНК-27, микроРНК-424 и концентрацией ST2 (p = 0,02), уровнем экспрессии микроРНК-27 и концентрацией PLGF-1 (p = 0,02), уровнем экспрессии микроРНК-101 и концентрацией PAPP-A (p = 0,05). Заключение. У реципиентов сердца величина экспрессии микроРНК-142, микроРНК-27, микроРНК-424 и микроРНК-101 связана с концентрацией биомаркеров фиброза (галектин-3), отторжения (ST2), неоангиогенеза (PLGF) и деструкции тканей (PAPP-A). Комплексный анализ до- и посттрансляционных маркеров может открыть новые перспективы как в диагностике, оценке рисков посттрансплантационных осложнений, так и в понимании процессов, ведущих к их развитию.

Objective: to analyze the correlation between the expression levels of microRNA-101, microRNA-142, microRNA-27, microRNA-339, and microRNA-424 and the plasma concentrations of biomarkers that are potentially significant for the diagnosis of post-transplant complications in heart recipients. Materials and methods. The study enrolled 72 heart recipients, among whom were 56 men (77.8%). The average age of recipients was 48.6 ± 10.9 (16 to 70) years. There were 38 patients with severe chronic heart failure, among whom were 29 men (76.3%). Patients’ mean age was 48.8 ± 9.9 (26 to 70) years. The control group consisted of 12 healthy individuals who did not differ significantly by sex and age. microRNA expression levels in blood plasma were measured via quantitative polymerase chain reaction. Plasma concentrations of VEGF-A, PLGF, MCP-1, and sCD40L were determined using a multiplex method. ST2 and Galectin-3 concentrations were measured via enzyme-linked immunosorbent assay. Results. Patients with end-stage chronic heart failure were found to have significantly higher expression levels of microRNA-27, microRNA-339 and microRNA-424 in blood plasma compared with the healthy individuals. In potential heart recipients, the expression le vels of microRNA-339 and microRNA-424 correlated with serum galectin-3 concentrations, microRNA-101 expression levels correlated with PLGF-1 concentrations, while microRNA-27 expression levels correlated with plasma MCP-1 concentrations. In the early post-transplant period, the expression levels of microRNA-101, microRNA-339, and microRNA-424 in heart recipients were significantly lower than in patients with severe chronic heart failure. In the early post-transplant period (one year or more after transplantation), microRNA-101 and microRNA-27 expression levels were significantly higher than in heart recipients. A year or more after transplantation, the following correlations were found in heart recipients: microRNA-142 expression level correlated with serum levels of galectin-3 (p = 0.05), microRNA-27 and microRNA-424 expression levels correlated with ST2 concentrations (p = 0.02), microRNA-27 expression level correlated with PLGF-1 concentrations (p = 0.02), while microRNA-101 expression level correlated with serum levels of PAPP-A (p = 0.05). Conclusion. In heart recipients, the expression levels of microRNA-142, microRNA-27, microRNA-424, and microRNA-101 correlate with the concentration levels of biomarkers of fibrosis (Galectin-3), rejection (ST2), neoangiogenesis (PLGF), and tissue destruction (PAPP-A). A comprehensive analysis of pre- and post-translational markers may open up new perspectives in diagnosis, assessment of the risks of post-transplant complications, and in understanding the processes leading to their development.

трансплантация сердца отторжение микроРНК ST2 галектин-3 плацентарный фактор роста (PLGF) ассоциированный с беременностью протеин-А (PAPP-A)heart transplantationrejectionmicroRNAST2Galectin-3placental growth factor (PLGF)pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A)Исследование профинансировано грантом Президента Российской Федерации НШ-2598.2020.7 для государственной поддержки ведущих научных школ РФ.ReferencesГотье СВ, Шевченко АО, Попцов ВН. Пациент с трансплантированным сердцем: руководство для врачей по ведению пациентов, перенесших трансплантацию сердца. М.: Триада, 2014; 144.Gautier SV, Shevchenko AO, Popcov VN. Pacient s transplantirovannym serdcem: rukovodstvo dlya vrachej po vedeniyu pacientov, perenesshih transplantaciyu serdca. M.: Triada, 2014; 144.Crespo-Leiro MG, Barge-Caballero G, Couto-Mallon D. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. Curr Opin Cardiol. 2017 Mar 16. doi: 10.1097/HCO.0000000000000400. [Epub ahead of print].Crespo-Leiro MG, Barge-Caballero G, Couto-Mallon D. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. Curr Opin Cardiol. 2017 Mar 16. doi: 10.1097/HCO.0000000000000400. [Epub ahead of print].Kransdorf EP, Kobashigawa JA. Novel molecular approaches to the detection of heart transplant rejection. Per Med. 2017 Jul; 14 (4): 293–297.Kransdorf EP, Kobashigawa JA. Novel molecular approaches to the detection of heart transplant rejection. Per Med. 2017 Jul; 14 (4): 293–297.van Gelder T. Biomarkers in solid organ transplantation. Br J Clin Pharmacol. 2017 Dec; 83 (12): 2602–2604.van Gelder T. Biomarkers in solid organ transplantation. Br J Clin Pharmacol. 2017 Dec; 83 (12): 2602–2604.Starling RC, Stehlik J, Baran DA et al. Multicenter analysis of immune biomarkers and heart transplant outcomes: results of the clinical trials in organ transplantation-05 study. American Journal of Transplantation. 2016; 16: 121–136.Starling RC, Stehlik J, Baran DA et al. Multicenter analysis of immune biomarkers and heart transplant outcomes: results of the clinical trials in organ transplantation-05 study. American Journal of Transplantation. 2016; 16: 121–136.Savic-Radojevic A, Pljesa-Ercegovac M, Matic M et al. Novel biomarkers of heart failure. Advances in Clinical Chemistry. 2017; 79: 93–152.Savic-Radojevic A, Pljesa-Ercegovac M, Matic M et al. Novel biomarkers of heart failure. Advances in Clinical Chemistry. 2017; 79: 93–152.Di Francesco A, Fedrigo M, Santovito D, Natarelli L, Castellani C, De Pascale F et al. MicroRNA signatures in cardiac biopsies and detection of allograft rejection. J Heart Lung Transplant. 2018 Nov; 37 (11): 1329–1340.Di Francesco A, Fedrigo M, Santovito D, Natarelli L, Castellani C, De Pascale F et al. MicroRNA signatures in cardiac biopsies and detection of allograft rejection. J Heart Lung Transplant. 2018 Nov; 37 (11): 1329–1340.Shah P, Bristow MR, Port JD. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. Curr Heart Fail Rep. 2017 Dec; 14 (6): 454–464.Shah P, Bristow MR, Port JD. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. Curr Heart Fail Rep. 2017 Dec; 14 (6): 454–464.Khush K, Zarafshar S. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. Curr Cardiol Rep. 2017 Oct 13; 19 (11): 118.Khush K, Zarafshar S. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. Curr Cardiol Rep. 2017 Oct 13; 19 (11): 118.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001 Dec; 25 (4): 402–408.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001 Dec; 25 (4): 402–408.Великий ДА, Гичкун ОЕ, Шарапченко СО, Шевченко ОП, Шевченко АО. Уровень экспрессии микроРНК в ранние и отдаленные сроки после трансплантации у реципиентов сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (1): 26–34.Velikiy DA, Gichkun OE, Sharapchenko SO, Shevchenko OP, Shevchenko AO. Uroven’ ekspressii mikroRNK v rannie i otdalennye sroki posle transplantacii u recipientov serdca. Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov. 2020; 22 (1): 26–34.Daly KP, Stack M, Eisenga MF, Keane JF, Zurakowski D, Blume ED, Briscoe DM. Vascular endothelial growth factor A is associated with the subsequent development of moderate or severe cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2017 Apr; 36 (4): 434–442.Daly KP, Stack M, Eisenga MF, Keane JF, Zurakowski D, Blume ED, Briscoe DM. Vascular endothelial growth factor A is associated with the subsequent development of moderate or severe cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2017 Apr; 36 (4): 434–442.Albonici L, Giganti MG, Modesti A, Manzari V, Bei R. Multifaceted Role of the Placental Growth Factor (PlGF) in the Antitumor Immune Response and Cancer Progression. Int J Mol Sci. 2019 Jun 18; 20 (12): 2970.Albonici L, Giganti MG, Modesti A, Manzari V, Bei R. Multifaceted Role of the Placental Growth Factor (PlGF) in the Antitumor Immune Response and Cancer Progression. Int J Mol Sci. 2019 Jun 18; 20 (12): 2970.Abe T, Su CA, Iida S, Baldwin WM 3rd, Nonomura N, Takahara S, Fairchild RL. Graft-derived CCL2 increases graft injury during antibody-mediated rejection of cardiac allografts. Am J Transplant. 2014 Aug; 14 (8): 1753–1764.Abe T, Su CA, Iida S, Baldwin WM 3rd, Nonomura N, Takahara S, Fairchild RL. Graft-derived CCL2 increases graft injury during antibody-mediated rejection of cardiac allografts. Am J Transplant. 2014 Aug; 14 (8): 1753–1764.Michel NA, Zirlik A, Wolf D. CD40L and Its Receptors in Atherothrombosis-An Update. Front Cardiovasc Med. 2017 Jun 20; 4: 40.Michel NA, Zirlik A, Wolf D. CD40L and Its Receptors in Atherothrombosis-An Update. Front Cardiovasc Med. 2017 Jun 20; 4: 40.Grupper A, AbouEzzeddine OF, Maleszewski JJ et al. Elevated ST2 levels are associated with antibody-mediated rejection in heart transplant recipients. Clin Transplant. 2018; 32 (9): e13349.Grupper A, AbouEzzeddine OF, Maleszewski JJ et al. Elevated ST2 levels are associated with antibody-mediated rejection in heart transplant recipients. Clin Transplant. 2018; 32 (9): e13349.Coromilas E, Que-Xu EC, Moore D, Kato TS, Wu C, Ji R et al. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation. BMC Cardiovasc Disord. 2016 Jun 14; 16: 138.Coromilas E, Que-Xu EC, Moore D, Kato TS, Wu C, Ji R et al. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation. BMC Cardiovasc Disord. 2016 Jun 14; 16: 138.Sukma Dewi I, Hollander Z, Lam KK, McManus JW, Tebbutt SJ, Ng RT et al. Association of Serum MiR-142-3p and MiR-101-3p Levels with Acute Cellular Rejection after Heart Transplantation. PLoS One. 2017; 12 (1): e0170842.Sukma Dewi I, Hollander Z, Lam KK, McManus JW, Tebbutt SJ, Ng RT et al. Association of Serum MiR-142-3p and MiR-101-3p Levels with Acute Cellular Rejection after Heart Transplantation. PLoS One. 2017; 12 (1): e0170842.Baptista R, Marques C, Catarino S, Enguita FJ, Costa MC, Matafome P et al. MicroRNA-424(322) as a new marker of disease progression in pulmonary arterial hypertension and its role in right ventricular hypertrophy by targeting SMURF1. Cardiovasc Res. 2018 Jan 1; 114 (1): 53–64.Baptista R, Marques C, Catarino S, Enguita FJ, Costa MC, Matafome P et al. MicroRNA-424(322) as a new marker of disease progression in pulmonary arterial hypertension and its role in right ventricular hypertrophy by targeting SMURF1. Cardiovasc Res. 2018 Jan 1; 114 (1): 53–64.Li X, Zhang S, Wa M, Liu Z, Hu S. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 3; 8 (23): e013112.Li X, Zhang S, Wa M, Liu Z, Hu S. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 3; 8 (23): e013112.Zhang XL, An BF, Zhang GC. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-κB pathway. Kaohsiung J Med Sci. 2019 Oct; 35 (10): 607–614.Zhang XL, An BF, Zhang GC. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-κB pathway. Kaohsiung J Med Sci. 2019 Oct; 35 (10): 607–614.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.