Экспрессия тканевых ингибиторов металлопротеиназ типа 1 и 2 в створках эксплантированных биопротезов клапанов сердца – новая патогенетическая параллель между структурной дегенерацией клапана и кальцинирующим аортальным стенозом

Цель: изучить клеточную и липидную инфильтрацию, а также экспрессию тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП) типа 1 и 2 в створках биологических протезов клапанов сердца (БПК), эксплантированных по причине дисфункций.

Материал и методы. Исследовано 17 створок от 6 БПК, иссеченных из аортальной и митральной позиций при репротезировании клапанов. Для выполнения микроскопического анализа фрагменты створок БПК замораживали и с помощью криотома изготавливали серийные срезы. С целью изучения клеточной инфильтрации и степени дегенеративных изменений протезного биоматериала срезы окрашивали гематоксилином Джилла и эозином, для оценки отложения липидов использовали окраску Oil Red. С целью типирования клеток и выявления ТИМП-1/-2 применяли иммуногистохимический метод. Анализ окрашенных образцов осуществляли методом световой микроскопии.

Результаты. Клеточная и липидная инфильтрация ксенотканей выявлена во всех исследованных створках БПК. Клетки реципиентов коэкспрессировали панлейкоцитарный и макрофагальный маркеры PTPRC/CD45 и CD68. Положительная окраска на ТИМП-1/-2 солокализовалась с клеточными скоплениями, но отсутствовала в бесклеточных участках.

Заключение. Клетки, проникающие в ксеногенные ткани БПК, экспрессируют ТИМП-1/-2. Это указывает на частичное сходство патофизиологии иммунного отторжения БПК с таковой кальцинирующего аортального стеноза.

1. Pibarot P, Dumesnil JG. Prosthetic heart valves: selection of the optimal prosthesis and long-term management. Circulation. 2009; 119 (7): 1034–1048. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778886.

2. Овчаренко ЕА, Клышников КЮ, Глушкова ТВ, Нуштаев ДВ, Кудрявцева ЮА, Саврасов ГВ. Выбор ксеноперикардиального лоскута для створчатого аппарата транскатетерных биопротезов клапанов сердца. Медицинская техника. 2015; 5: 1–4.

3. Capodanno D, Petronio AS, Prendergast B, Eltchaninoff H, Vahanian A, Modine T et al. Standardized definitions of structural deterioration and valve failure in assessing long-term durability of transcatheter and surgical aortic bioprosthetic valves: a consensus statement from the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) endorsed by the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2017; 38 (45): 3382–3390. doi: 10.1093/eurheartj/ehx303.

4. Dvir D, Bourguignon T, Otto CM, Hahn RT, Rosenhek R, Webb JG et al. Standardized definition of structural valve degeneration for surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves. Circulation. 2018; 137 (4): 388–399. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030729.

5. Lindman BR, Clavel MA, Mathieu P, Iung B, Lancellotti P, Otto CM et al. Calcific aortic stenosis. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16006. doi: 10.1038/nrdp.2016.6.

6. Shetty R, Pibarot P, Audet A, Janvier R, Dagenais F, Perron J et al. Lipid-mediated inflammation and degeneration of bioprosthetic heart valves. Eur J Clin Invest. 2009; 39 (6): 471–480. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02132.x.

7. Simionescu A, Simionescu DT, Deac RF. Matrix metalloproteinases in the pathology of natural and bioprosthetic cardiac valves. Cardiovasc Pathol. 1996; 5 (6): 323–332. PMID: 25851789.

8. Cote N, Pibarot P, Clavel MA. Incidence, risk factors, clinical impact, and management of bioprosthesis structural valve degeneration. Curr Opin Cardiol. 2017; 32 (2): 123–129. doi: 10.1097/HCO.0000000000000372.

9. Bosse Y, Miqdad A, Fournier D, Pepin A, Pibarot P, Mathieu P. Refining molecular pathways leading to calcific aortic valve stenosis by studying gene expression profile of normal and calcified stenotic human aortic valves. Circ Cardiovasc Genet. 2009; 2 (5): 489–498. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.108.820795.

10. Fondard O, Detaint D, Iung B, Choqueux C, Adle-Biassette H, Jarraya M et al. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. Eur Heart J. 2005; 26 (13): 1333–1341. doi: 10.1093/eurheartj/ehi248.

11. Arpino V, Brock M, Gill SE. The role of TIMPs in regulation of extracellular matrix proteolysis. Matrix Biol. 2015; 44–46: 247–254. doi: 10.1016/j.matbio.2015.03.005.

12. Ries C. Cytokine functions of TIMP-1. Cell Mol Life Sci. 2014; 71 (4): 659–672. doi: 10.1007/s00018-013-1457-3.

13. Богданов ЛА, Кутихин АГ. Оптимизация окрашивания элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы гематоксилином и эозином. Фундаментальная и клиническая медицина. 2019; 4 (4): 70–77. doi: 10.23946/2500-0764-2019-4-4-70-77.

14. Костюнин АЕ, Глушкова ТВ. Первые результаты изучения экспрессии матриксных металлопротеиназ-1/-2/-9/-12 в ксеногенных тканях эпоксиобработанных биопротезов клапанов сердца, эксплантированных по причине дисфункций. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (10): 49–55. doi: 10.15829/1560-4071-2020-3978.

15. Kostyunin A, Mukhamadiyarov R, Glushkova T, Bogdanov L, Shishkova D, Osyaev N et al. Ultrastructural pathology of atherosclerosis, calcific aortic valve disease, and bioprosthetic heart valve degeneration: commonalities and differences. Int J Mol Sci. 2020; 21 (20): E7434. doi: 10.3390/ijms21207434.

16. Lee S, Levy RJ, Christian AJ, Hazen SL, Frick NE, Lai EK et al. Calcification and oxidative modifications are associated with progressive bioprosthetic heart valve dysfunction. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (5). pii: e005648. doi: 10.1161/JAHA.117.005648.

17. Di Gregoli K, George SJ, Jackson CL, Newby AC, Johnson JL. Differential effects of tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1 and TIMP-2 on atherosclerosis and monocyte/macrophage invasion. Cardiovasc Res. 2016; 109 (2): 318–330. doi: 10.1093/cvr/cvv268.