Оценка эффективности комбинированного лечения ишемической болезни сердца – аортокоронарное шунтирование, трансплантация аутологичных мононуклеаров костного мозга: результаты рандомизированного, слепого, плацебо контролируемого исследования

Введение. Несмотря на несомненные успехи в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), пока не удается добиться существенного снижения смертности при данном заболевании. Учитывая это, в настоящий момент повсеместно ведутся работы в отношении исследования новых методик с целью увеличить эффективность уже существующих стандартов. Одной из таких перспективных методик является клеточная/регенеративная терапия аутологичными мононуклеарами костного мозга (АМНКМ). Однако несмотря на то что АМНКМ исследуются на протяжении более 10 лет, к настоящему моменту не получено однозначных данных по ряду вопросов. Цель. Провести оценку результатов трансплантации АМНКМ при выполнении операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) в комбинированном лечении ИБС. Материалы и методы. Проанализированны данные 408 пациентов, поступивших в клинику с 2013-го по 2016 г. для планового хирургического лечения ИБС. В работу включено 117 человек согласно дизайну исследования. Проведена рандомизация в 3 группы: группа 0 – операция АКШ и интрамиокардиальное введение 0,9% раствора NaCl – контрольная группа, группа 1 – операция АКШ и интрамиокардиальное введение АМНКМ, группа 2 – операция АКШ, интрамиокардиальное и внутришунтовое введение АМНКМ. Через 12 месяцев выполнена оценка динамики – функционального класса стенокардии напряжения и сердечной недостаточности, ЭхоКГ, speckle tracking (оценка степени деформации миокарда), тредмил-теста, теста с 6-минутной ходьбой, суточного мониторирования ЭКГ, опросников качества жизни, коронарографии. Качественные показатели рассчитаны при помощи критериев Пирсона (χ² ) и Фишера. Количественные показатели – критерии Краскела–Уоллиса и Вилкоксона. Для выявления определенных факторов тяжести и исследования однородности данных – факторный анализ. Для исследования ведущих характеристик, определяющих дифференцировку между группами, проведен дискриминантный анализ. Для анализа дисперсии с учетом различных факторов использовали модель дисперсионного анализа для зависимых выборок – Repeated Measures ANOVA. Результаты. В группах наблюдения повсеместно отмечено улучшение как систолической, так и диастолической функции миокарда. Тест с 6-минутной ходьбой показал статистически значимый прирост в группах 1 и 2 по сравнению с контролем: группа 0 – 315,06 ± 17,6 (433,54 ± 20,6), группа 1 – 319,8 ± 24,5 (524,4 ± 28,7), группа 2 – 329,9 ± 25,3 (452,7 ± 29,7) метра. Отмечено значимое уменьшение функционального класса стенокардии напряжения в группах 1 и 2 по сравнению с контрольной группой. Процент функционирующих коронарных шунтов через 12 месяцев наблюдения составил 87,6% в группе 0, в группах 1 и 2 это соотношение составило 96,2% и 97,3% соответственно. Выявлены предикторы общей эффективности: курение, исходная диастолическая дисфункция миокарда, фракция выброса левого желудочка. Заключение. Трансплантация АМНКМ в дополнение к хирургическому лечению ИБС позволяет улучшить сократительную способность миокарда, увеличить толерантность к физическим нагрузкам, увеличить продолжительность функционирования коронарных шунтов в срок наблюдения 12 месяцев. Проведенное исследование показало необходимость проведения этапных аналитических расчетов с целью возможной коррекции дальнейшего выполнения работы.

клиническое исследование, аортокоронарное шунтирование, реваскуляризация, реперфузионное повреждение, ишемическая болезнь сердца, speckle tracking, диастолическая дисфункция, сердечная недостаточность, аутологичные мононуклеары костного мозга, интрамиокардиальное введение

1. Kontsevaya AV, Drapkina OM, Balanova YA et al. Economic burden of cardiovascular diseases in the Russian Federation in 2016. Ration Pharmacother Cardiol. 2018; 14 (2): 156–166.

2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. Plos Med. 2006; 3 (11): 442.

3. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS. Heart disease and stroke statistics – 2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2015 Jan 27; 131 (4): 329–322.

4. Баранов АА, Денисов ИН, Чучалин АГ. Руководство по первичной медико-санитарной помощи. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006: 549–550.

5. Alvares-Dolado M, Pardal R, Garcia-Verdugo JM et al. Fusion of bone marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature. 2003; 425: 968–973.

6. Anversa P, Leri A, Kajstura J. Cardiac regeneration. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 1769–1777.

7. Balsam LB, Wagers AJ, Christensen JL et al. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium. Nature. 2004; 428 (6983): 668–673.

8. Behbahan IS, Keating А, Gale RP. Bone Marrow Therapies for Chronic Heart Disease. Stem Cells. 2015 Nov; 33 (11): 3212–3227.

9. Oh H, Bradfute SB, Gallardo TD et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 12313–12318.

10. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001; 410: 701–705.

11. Kaminski A, Steinhoff G. Current status of intramyocardial bone marrow stem cell transplantation. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 20: 119–125.

12. Patel AN, Geffner L, Vina RF et al. Surgical treatment for congestive heart failure with autologous stem cell transplantation: a prospective randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005. 130: 1631–1639.

13. Stamm C, Westphal B, Kleine HD et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet. 2003; 361: 45–46.

14. Zhao Q, Sun Y, Xia L et al. Randomized study of mononuclear bone marrow cell transplantation in patients with coronary surgery. Ann Thorac Surg. 2008; 86: 18331840.

15. Laguna G, Stefano S, Maroto L et al. Effect of direct intramyocardial autologous stem cell grafting in the subacute phase after myocardial infarction. J Cardiovasc Surg (Torino). 2018 Apr; 59 (2): 259–267. doi: 10.23736/S0021-9509.17.10126-6.

16. Kurazumi H, Fujita A, Nakamura T. Short- and longterm outcomes of intramyocardial implantation of autologous bone marrow-derived cells for the treatment of ischaemic heart disease. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2017 Mar 1; 24 (3): 329–334. doi: 10.1093/icvts/ivw412.

17. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Car-diovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015 Mar; 16 (3): 233–270. doi: 10.1093/ehjci/jev014.

18. Комок ВВ, Буненков НС, Белый СА и др. Оценка безопасности трансплантации аутологичных мононуклеаров костного мозга в комбинированном лечении ишемической болезни сердца. Результаты рандомизированного, слепого, плацебо контролируемого исследования (TAMIS). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2019; 21 (2): 112–120. https://doi.org/10.15825/1995-11912019-2-112-120.

19. Бурнос СН, Немков АС, Белый СА и др. Фракция выброса и размеры левого желудочка сердца после интракоронарного введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных ишемической болезнью сердца со сниженной фракцией выброса. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2011; 170 (4): 16–19.

20. Немков АС, Белый СА, Нестерук ЮА и др. Качество жизни у больных ишемической болезнью сердца после применения клеточной терапии. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2012; 171 (1): 16–20.

21. Нестерук ЮА, Немков АС, Белый СА. Оценка динамики кровоснабжения и метаболизма миокарда после интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2014; 13 № 3 (51): 23–30.

22. Немков АС, Белый СА, Комок ВВ и др. Имплантация аутологичных мононуклеров костного мозга как первый этап комплексного хирургического лечения ишемической болезни сердца в сочетании с аортокоронарным шунтированием (клиническое многолетнее наблюдение). Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2015; 174 (6): 85–88.

23. Nemkov A, Belyy S, Komok V et al. Correction of coronary endothelial dysfunction is a possible accessory mechanism for cellular therapy of the heart. Cellular Therapy and Transplantation. 2016. June; 5 (2). P. 33–39.

24. Белый СА, Лукашенко ВИ, Комок ВВ, Хубулава ГГ. Клеточная терапия в комплексном лечении пациента с дилатационной кардиомиопатией. Клиническое наблюдение. Кардиология. 2019; 59 (4S). doi: 10.18087/cardio.2555.

25. Sample Size Calculation in Clinical Research. Eds. Shein Chung Chow. 2008 by Taylor and Francis Group, LLC.

26. Hendrikx M, Hensen K, Clijsters C et al. Recovery of regional but not global contractile function by the direct intramyocardial autologous bone marrow transplantation: results from a randomized controlled clinical trial. Circulation. 2006; 114: I101e7.

27. Perin EC, Silva GV, Henry TD et al. A randomized study of transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells and cell function analysis in ische-mic heart failure (FOCUS-HF). Am Heart J. 2011; 161: 1078e87.e3.

28. Perin EC, Willerson JT, Pepine CJ et al. Effect of transendocardial delivery of autologous bone marrow mononuclear cells on functional capacity, left ventricular function, and perfusion in chronic heart failure: the FOCUS-CCTRN trial. JAMA. 2012; 307: 1717e26.

29. Perin EC, Silva GV, Zheng Y et al. Randomized, double-blind pilot study of transendocardial injection of autologous aldehyde dehydrogenase-bright stem cells in patients with ischemic heart failure. Am Heart J. 2012; 163: 415e21. 21 e1.

30. Schaefer A, Meyer GP, Fuchs M et al. Impact of intracoronary bone marrow cell transfer on diastolic function in patients after acute myocardial infarction: results from the BOOST trial. European Heart Journal. 2006; 27: 929–935. doi: 10.1093/eurheartj/ehi817.

31. Yao K, Huang R, Qian J et al. Administration of intracoronary bone marrow mononuclear cells on chronic myocardial infarction improves diastolic function. Heart. 2008 Sep; 94 (9): 1147–1153. doi: 10.1136/hrt.2007.137919.