Preview

Вестник трансплантологии и искусственных органов

Расширенный поиск

Анализ результатов раннего применения эверолимуса в комбинации с минимизированной дозой ингибиторов кальциневрина после трансплантации почки

https://doi.org/10.15825/1995-1191-2019-3-39-52

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования: изучение эффективности и безопасности раннего применения эверолимуса в сочетании с минимизированной дозой ингибиторов кальциневрина (ИКН) после трансплантации почки и разработка на этой основе подходов к отбору и ведению реципиентов на поддерживающей иммуносупрессии на базе эверолимуса. Материалы и методы. В исследование включено 67 реципиентов почечного трансплантата, 40 из которых эверолимус назначался в первые сутки после трансплантации почки в комбинации с преднизолоном и ИКН, а 27 – через 2,9 ± 2,0 мес. после операции в результате конверсии с микофенолатов. Длительность наблюдения составила 51,2 ± 35,1 мес. Эффективность терапии эверолимусом оценивали по 4-летней выживаемости реципиентов и почечного трансплантата (ПТ), не цензурированной по смерти, и сравнивали эти показатели с таковыми в группе контроля (n = 89), в которой эверолимус не применялся. Оценивали также выживаемость методики лечения и бессобытийную выживаемость ПТ. При расчете выживаемости методики за конечную точку принимали события, требовавшие отмены препарата, а при анализе бессобытийной выживаемости – такие события, как отторжение, развитие/прогрессирование дисфункции ПТ или протеинурии. За 100% принимали число больных, поступивших под наблюдение после выписки из хирургического стационара. Результаты. 4-летняя выживаемость реципиентов и ПТ в группах эверолимуса и контроля не различалась (р < 0,79 и р < 0,4 соответственно). В группе эверолимуса 4-летняя выживаемость методики лечения составила 57,2%, а бессобытийная выживаемость ПТ – 47,9%. Наиболее частыми причинами отмены эверолимуса были отторжение (25,8% от общего числа всех причин), протеинурия (19%), прогрессирующая дисфункция ПТ (16,1%) и НЯ (16,1%). Бессобытийная выживаемость ПТ зависела от его начальной функции и достоверно снижалась до 32% в группе с исходным Pcr >0,13 ммоль/л против 59,3% в группе с нормальной начальной функцией ПТ, p < 0,04. Средние значения Pcr и протеинурии в динамике нарастали (p < 0,04 и p < 0,004 соответственно). Заключение. Эверолимус в сочетании с минимизированной дозой ИКН может применяться с ранних сроков после операции. Однако возможности такой терапии ограничиваются уже через 4 года почти у 43% больных из-за развития отторжения, прогрессирующей дисфункции трансплантата, протеинурии и нежелательных явлений.

Об авторах

И. Г. Ким
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора
Россия
Ким Ирина Геннадьевна. Адрес: 123182, Москва, ул. Щукинская, д. 1. Тел. (916) 224-53-82.


Н. А. Томилина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
Россия


И. В. Островская
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия


И. А. Скрябина
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия


Н. Д. Федорова
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия


Список литературы

1. Khurana A, Brennan D. Current concepts of immunosuppression and side effects. Pathology of Solid Organ Transplantation, H. Liapis and H.L. Wang (eds.), Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2011; 11–30.

2. Morris PJ. Transplantation-a medical miracle of the 20th century. N Engl J Med. 2004; 351 (26): 2678–2680.

3. Nankivell BJ, Alexander SI. Rejection of the Kidney Allograft. The New England Journal of Medicine. 2011; 24: 1452–1462.

4. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Long-term renal allograft survival in the United States: a critical reappraisal. Am J Transplant. 2011; 11: 450–462.

5. Opelz G, Dohler B. Influence of immunosuppressive regimens on graft survival and secondary outcomes after kidney transplantation. Transplantation. 2009; 87: 795– 802.

6. Clayton P, Campbell S, Hurst K, McDonald S, Chadban S. Тransplantation. ANZDATA Registry. 2011; Report, 8.8–8.32.

7. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med. 2003; 349 (24): 2326–2333.

8. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Chapman JR, Allen RD. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: longitudinal assessment by protocol histology. Transplantation. 2004. Aug 27; 78 (4): 557–565.

9. Pilmore H, Dent H, Chang S, McDonald SP, Chadban SJ. Reduction in cardiovascular death after kidney transplantation. Transplantation. 2010; 89: 851–857.

10. Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, Hanto DW, Kahan BD. Maintenance immunosuppression with targetof-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation. 2005; 80: 883–889.

11. Holdaas HR, Serón D, Cole E, Chapman J, Fellstrøm B, Strom EH et al. On Behalf of the ASCERTAIN Investigators. Conversion of Long-Term Kidney Transplant Recipients From Calcineurin Inhibitor Therapy to Everolimus: A Randomized, Multicenter, 24-Month Study Transplantation. 2011; 92: 410–418.

12. Dantal J, Berthoux F, Moal MC, Rostaing L, Legendre C, Genin R et al. Efficacy and safety of de novo or early everolimus with low cyclosporine in deceased-donor kidney transplant recipients at specified risk of delayed graft function: 12-month results of a randomized, multicenter trial. Transpl Int. 2010; 23 (11): 1084–1093.

13. Vitko S, Margreiter R, Weimar W, Dantal J, Viljoen HG, Li Y et al. Everolimus (Certican) 12-month safety and eff icacy versus mycophenolatemofetil in de novo renal transplant recipients. Transplantation. 2004; 78 (10): 153–140.

14. Lorber MI, Mulgaonkar S, Butt KM, Elkhammas E, Mendez R, Rajagopalan PR et al. Everolimus versus mycophenolatemofetil in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients: A 3-year randomized, multicenter, phase III study. Transplantation. 2005; 80 (2): 244–252.

15. Tedesco-Silva H Jr, Cibrik D, Johnston T, Lackova E, Mange K et al. Everolimus plus reduced-exposure cyclosporine versus mycophenolic acid plus standard-exposure cyclosporine in renal-transplant recipients. Am J Transplant. 2010; 10 (6): 1401–1413.

16. Budde K, Becker T,Arns W, Sommerer C, Reinke P, Eisenberger U, et al. ZEUS Study Investigators. Everolimusbased, сalcineurininhibitorfree regimen in recipients of de novo kidney transplants: an openlabel, randomised, controlled trial. Lancet. 2011; 5; 377: 83747.

17. Becker T, Arns W, Budde K, Reinke P. Improved renal function of an everolimus/enteric-coated mycophenolate sodium regimen after calcineurin inhibitor withdrawal in de novo renal transplant patients: 2 years follow-up of the Zeus Trial: 1757. Transplantation. 2010; 90: 109.

18. Cibrik D, Tedesco-Silva H Jr, Vathsala A, Lackova E Cornu-Artis C et al. Randomized Trial of EverolimusFacilitated Calcineurin Inhibitor Minimization Over 24 Months in Renal Transplantation. Transplantation. 2013; 95: 933–942.

19. Kovarik JM, Tedesco-Silva HJr, Pascual J, Civati G, Bizot MN, Geissler J et al. Everolimus therapeutic concentration range defined from a prospective trial with reduced-exposure cyclosporine in de novo kidney transplantation. Ther Drug Monit. 2004; 26 (5): 499–505.

20. Lorber MI, Ponticelli C, Whelchel J, Mayer H W; Kovarik J; Li Y et al. Therapeutic drug monitoring for everolimus in kidney transplantation using 12-month exposure, efficacy and safety data. Clin Transplant. 2005; 19: 145–152.

21. Chan L, Greenstein S, Hardy MA, Hartmann E, Bunnapradist S, Cibrik D. Multicenter, randomized study of the use of everolimus with tacrolimus after renal transplantation demonstrates its effectiveness. Тransplantation. 2008; 85 (6): 821–826.

22. Nashan B, Curtis J, Ponticelli C, Mourad G, Jaffe J, Haas T. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: A three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. Transplantation. 2004; 78 (9): 1332–1340.

23. Salvadori M, Scolari MP, Bertoni E, Citterio F, Rigotti P, Cossu M et al. Everolimus with very low-exposure cyclosporine a in de novo kidney transplantation: a multicenter, randomized, controlled trial. Transplantation. 2009; 88 (10): 1194–1202.

24. Chan L, Cibrik D, Johnston T, Kim YS, Walker R, Zibari G et al. Correlation of everolimus exposure with efficacy and safety outcomes: Results from a multicenter study in renal transplantation using reduced CsA exposure: 2027. Transplantation. 2010; 90: 111.

25. Chan L, Hartmann E, Cibrik D, Cooper M, Shaw LM. Optimal everolimus concentration is associated with risk reduction for acute rejection in de novo renal transplant recipients. Transplantation. 2010; 90 (1): 31–37.

26. Vathsala A, Zibari G, Kim YS et al. Dose related incidences of wound healing events in renal transplant recipients treated with everolimus and cyclosporine: 2060. Transplantation. 2010; 90: 615.

27. Campistol JM, Eris J, Oberbauer R, Friend P, Hutchison B, Morales JM et al. Sirolimus therapy after early cyclosporine withdrawal reduces the risk for cancer in adult renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (2): 581–589.

28. Brennan DC, Legendre C, Patel D, Mange K, Wiland A, McCague K et al. Cytomegalovirus incidence between everolimus versus mycophenolate in de novo renal transplants: pooled analysis of three clinical trials. Am J Transplant. 2011; 11: 2453–2462.

29. Alberú J, Pascoe MD, Campistol JM, Schena FP, RialMdel C, Polinsky M et al. Sirolimus CONVERT Trial Study Group. Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation. 2011; Aug 15; 92 (3): 303–310.

30. Ruiz JC, Sanchez A, Rengel M, Beneyto I, Plaza JJ, Zárraga S et al. Use of the new proliferation signal inhibitor everolimus in renal transplant patients in Spain: Preliminary results of the EVERODATA registry. Transplant Proc. 2007; 39 (7): 2157–2159.

31. Bemelman FJ, de Maar EF, Press RR, van Kan HJ; Ineke J et al. Minimization of maintenance immunosuppression early after renal transplantation: An interim analysis. Transplantation. 2009; 88 (3): 421–428.

32. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, Del Carmen RM, Oberbauer R, Brennan DC et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation. 2009; 2: 233–242.

33. Kasiske BL, Nashan B, Del Carmen Rial M, Raffaele P, Russ G, Campistol J et al. A Prospective, Multinational Pharmacoepidemiological Study of Clinical Conversion to Sirolimus Immunosuppression after Renal Transplantation. Journal of Transplantation. 2012; Volume 2012, Article ID 107180, 16 pages, http://dx.doi. org/10.1155/2012/107180.

34. Sommerer C, Budde K, Kliem V, Witzke O, Guba M, Jacobi J et al. Efficacy and Safety of Three Different Treatment Regimen in de novo Renal Transplant Patients: Month 48 Follow-Up Results of the HERAKLES Trial [abstract]. Am J Transplant. 2015; 15 (suppl 3).

35. Rondeau E, Cassuto E, Vuiblet V, Legendre C, Merville P, Le Y et al. 24 Month Post Transplantation Follow Up of the Certitem Trial [abstract]. Am J Transplant. 2015; 15 (suppl 3).

36. Thomas ME, Brunskill NJ, Harris KP, Bailey E, Pringle JH, Furness PN, Walls J. Proteinuria induces tubular cell turnover: A potential mechanism for tubular atrophy. Kidney Int. 1999; 55: 890–898.

37. Tejera N, Gomez-Garre D, Lazaro A, Gallego-Delgado J, Alonso C, Blanco J et al. Persistent proteinuria upregulates angiotensin II type 2 receptor and induces apoptosis in proximal tubular cells. Am J Pathol. 2004; 164: 1817–1826.

38. Munivenkatappa R, Haririan A, Papadimitriou1 JC, Drachenberg1 CB, Dinits-Pensy M, Klassen DK. Tubular epithelial cell and podocyte apoptosis with de novo sirolimus based immunosuppression in renal allograft recipients with DGF. Histopathol. 2010; 25: 189–196.

39. Ruiz JC, Fructuoso SA, Hernández D et al. An appraisal on the convenience of early everolimus introduction and calcineurin inhibitor withdrawal in kidney recipients: the Eric Study: 2165. Transplantation. 2010; 90: 223.

40. Cibrik D, Tedesco-Silva H Jr, Vathsala A, Lackova E, Cornu-Artis C et al. Randomized Trial of EverolimusFacilitated Calcineurin Inhibitor Minimization Over 24 Months in Renal Transplantation Transplantation. 2013; 95: 933–942.

41. Tedesco-Silva H Jr, Claudia Rosso Felipe, Taináveras de Sandes Freitas, Marina Pontello Cristeli, Carolina Araújo Rodrigues, José Osmar Medina Pestana. Impact of everolimus: update on immunosuppressive therapy strategies and patient outcomes after renal transplantation. Transplant Research and Risk Management. 2011; 3: 9–29.

42. Hené R, Langer RM, Vitko S et al. Efficacy benefit with everolimus and very low tacrolimus exposure in de novo renal transplant recipients: 12 month results of the Asset Study: 1549. Transplantation. 2010; 90: 109.

43. Tedesco-Silva H Jr, Vitko S, Pascual J, Eris J, Magee JC, Whelchel J et al. 12-month safety and efficacy of everolimus with reduced exposure cyclosporine in de novo renal transplant recipients. Transpl Int. 2007; 20 (1): 27–36.

44. Vitko S, Margreiter R, Weimar W, Dantal J, Kuypers D, Winkler M et al. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant. 2005; 5 (10): 2521–2530.

45. Letavernier E, Bruneval P, Vandermeersch S et al. Sirolimus interacts with pathways essential for podocyte integrity. Nephrology Dialysis Transplantation. 2009; 24 (2): 630–638.

46. Vollenbröker B, George B, Wolfgart M, Saleem M A, Pavenstädt H, Weide T. mTOR regulates expression of slit diaphragm protins and cytoskeleton structure in podocytes. American Journal of Physiology. 2009; 296 (2): F418–F426.

47. Izzedine H, Brocheriou I, Frances C. Post-transplantation proteinuria and sirolimus. New Eng J Med. 2005; 5353: 2088–2089.

48. Horita Y, Miyazaki M, Koji T, Kobayashi N, Shibuya M, Razzaque MS et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rats with proteinoverload nephrosis. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 2519–2528.

49. Laurinavicius A, Hurwitz S, Rennke HG. Collapsing glomerulopathy in HIV and non-HIV patients: a clinicopathological and follow-up study. Kidney Int. 1999; 56: 2203–2213.

50. Letavernier E, Legendre C. mToR inhibitors-induced proteinuria: mechanisms, significance, and management. Transplant Rev (Orlando). 2008; 22 (2): 125–130.

51. Straathof-Galema L, Wetzels JF, Dijkman HB, Steenbergen EJ, Hilbrands LB. Sirolimus-associated heavy proteinuria in a renal transplant recipient: Evidence for a tubular mechanism. Am J Transplant. 2006; 6 (2): 429–433.


Для цитирования:


Ким И.Г., Томилина Н.А., Островская И.В., Скрябина И.А., Федорова Н.Д. Анализ результатов раннего применения эверолимуса в комбинации с минимизированной дозой ингибиторов кальциневрина после трансплантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2019;21(3):39-52. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2019-3-39-52

For citation:


Kim I.G., Tomilina N.A., Ostrovskaya I.V., Skryabina I.A., Fedorova N.D. Analysis of early use of everolimus with low-dose calcineurin inhibitors in kidney transplant recipient. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2019;21(3):39-52. (In Russ.) https://doi.org/10.15825/1995-1191-2019-3-39-52

Просмотров: 116


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-1191 (Print)
ISSN 2412-6160 (Online)