Лабораторные маркеры, коррелирующие с концентрацией такролимуса, у реципиентов почечного трансплантата

Цель: проанализировать клинико-лабораторные показатели для определения специфических маркеров, отражающих фармакокинетику такролимуса. Материалы и методы. Сформирована группа исследования из 35 пациентов, которым выполнена трансплантация почки, из которых 13 женщин (37,1%) и 22 мужчины (62,9%), медиана возраста этих пациентов составила 48 лет [37; 57]. Пациенты получали индукционную иммуносупрессивную терапию (моноклональные анти-СD25-антитела), ингибиторы кальциневрина (такролимус) в сочетании с антипролиферативными лекарственными средствами (микофенолат или азатиоприн) и кортикостероиды. Изучили концентрацию такролимуса на 3-и, 7, 14 и 30-е сутки после трансплантации почки. Оценивали показатели общего анализа крови, биохимических показателей крови (креатинин, мочевина, ферритин, трансферрин, СРБ, натрий, калий, хлор, кальций, общий белок, общий билирубин) перед операцией, на 1-е, 3-и, 7, 14 и 30-е сутки после трансплантации почки. Результаты. Выявлена значимая положительная корреляционная связь уровня С₀ такролимуса на 3-и и 7-е сутки с показателем общего билирубина у реципиентов на 1-е сутки (R = 0,49, p = 0,007 и R = 0,48, p = 0,009 соответственно). Также отмечена положительная корреляционная связь концентрации С₀ такролимуса на 3-и сутки с уровнем общего билирубина на эти же сутки (R = 0,52, p = 0,006). Выявлена отрицательная корреляционная связь уровня общего кальция на 3-и сутки после операции с концентрацией С₀ такролимуса на 7-е и 14-е сутки (R = –0,6, p = 0,031 и R = –0,56, p = 0,046 соответственно). Заключение. Выявлена прямая корреляционная связь концентрации общего билирубина на 1-е сутки после операции и уровня такролимуса на 3-и и 7-е сутки после трансплантации почки. А низкая концентрация общего кальция на 3-и сутки ассоциирована с высоким уровнем такролимуса на 7-е и 14-е сутки после операции.

1. Калачик ОВ. Донорзависимые факторы риска развития ранней дисфункции аллографта при трупной трансплантации почки. Медицинские новости. 2018; 4: 37–41.

2. Redfield RR, Scalea JR, Zens TJ, Muth B, Kaufman DB, Djamali A et al. Predictors and outcomes of delayed graft function after living-donor kidney transplantation. Transpl Int. 2016; 29 (1): 81–87. doi: 10.1111/tri.12696.

3. Gaafar A, Iqniebi A, Sheereen A, Eldali A, Turpeinen H, Adra C et al. Study of the cytokine polymorphisms in correlation to rejection and graft survival in renal allograft donors and recipients from a homogenous Saudi population. Transpl Immunol. 2014; 30 (1): 34–39. doi: 10.1016/j.trim.2013.11.006.

4. Столяревич ЕС, Томилина НА. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: причины, морфологическая характеристика, подходы к профилактике и лечению. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 11 (3): 114–122. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2009-3-114-122.

5. Cheung CY, Tang SCW. Personalized immunosuppression after kidney transplantation. Nephrology (Carlton). 2022; 27 (6): 475–483. doi: 10.1111/nep.14035.

6. Столяревич ЕС, Ким ИГ, Артюхина ЛЮ, Куренкова ЛГ, Федорова НД, Томилина НА. Подходы к коррекции иммуносупрессивной терапии при хронической нефротоксичности ингибиторов кальциневрина. Трансплантология. 2012; (3): 26–32. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2012-0-3-26-32.

7. Никитин АВ. Механизмы нефротоксического действия иммунодепрессантов – ингибиторов кальциневрина. Антибиотики и химиотерапия. 2014; 59 (1–2): 44–47.

8. Andrade‑Sierra J, Alejandro V‑GP, Hernandez‑Reyes H, Mercado‑Jáuregui LA, Chávez‑Iñiguez JS, González-Espinoza E et al. Immunosuppressive Minimization Strategies in Kidney Transplantation. Organ Donation and Transplantation – Current Status and Future Challenges. London, 2018: 353–372. doi: 10.5772/intechopen.77292.

9. Catić‑Đorđević A, Cvetković T, Stefanović N, Veličković-Radovanović R. Current Biochemical Monitoring and Risk Management of Immunosuppressive Therapy after Transplantation. J Med Biochem. 2017; 36 (1): 1–7. doi: 10.1515/jomb-2016-0029.

10. Francke MI, de Winter BCM, Elens L, Lloberas N, Hesselink DA. The pharmacogenetics of tacrolimus and its implications for personalized therapy in kidney transplant recipients. Expert Review of Precision Medicine and Drug Development. 2020; 5 (5): 313–316. https://doi.org/10.1080/23808993.2020.1776107.

11. Шабунин АВ, Дроздов ПА, Макеев ДА, Нестеренко ИВ, Журавель ОС, Карапетян ЛР и др. Персонализированный протокол назначения пролонгированной формы такролимуса реципиентам почечного трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023; 25 (1): 52–61. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2023-1-52-61.

12. Andrews LM, Hesselink DA, van Gelder T, Koch BCP, Cornelissen EAM, Brüggemann RJM et al. A population pharmacokinetic model to predict the individual starting dose of tacrolimus following pediatric renal transplantation. Clin Pharmacokinet. 2018; 57 (4): 475–489. doi: 10.1007/s40262-017-0567-8.

13. Wang P, Zhang Q, Tian X, Yang J, Zhang X. Tacrolimus starting dose prediction based on genetic polymorphisms and clinical factors in chinese renal transplant recipients. Genet Test Mol Biomarkers. 2020; 24 (10): 665–673. doi: 10.1089/gtmb.2020.0077.

14. Marquet P, Anglicheau D, Humeau A, Adrouche S, Saada L, Bisiaux J et al. Tacrolimus dose requirement in de novo adult kidney transplant patients treated with adoport® can be anticipated. Transpl Int. 2024; 37: 13495. doi: 10.3389/ti.2024.13495.

15. Tharanon V, Iamrahong P, Tuamsem J, Choochaeam K, Auamnoy T, Sobhonslidsuk A. Hemoglobin and total bilirubin may affect tacrolimus clearance in liver transplant patient following the early postoperative period: a case report. J Med Case Rep. 2024; 18 (1): 408. doi: 10.1186/s13256-024-04753-3.

16. Chan S, Burke MT, Johnson DW, Francis RS, Mudge DW. Tacrolimus toxicity due to biliary obstruction in a combined kidney and liver transplant recipient. Case Rep Transplant. 2017; 2017: 9096435. doi: 10.1155/2017/9096435.

17. Kobuchi S, Fukushima K, Maeda Y, Kokuhu T, Ushigome H, Yoshimura N et al. Effects of Cholestasis on Whole Blood Concentration of Tacrolimus, an Immunosuppressant, in Living-Related Liver Transplant Recipients. International Journal of Clinical Medicine. 2013; 4 (10): 432–439. doi: 10.4236/ijcm.2013.410078.

18. Bootman MD, Bultynck G. Fundamentals of Cellular Calcium Signaling: A Primer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020; 12 (1): a038802. doi: 10.1101/cshperspect.a038802.

19. Andrews C, Xu Y, Kirberger M, Yang JJ. Structural Aspects and Prediction of Calmodulin-Binding Proteins. Int J Mol Sci. 2020; 22 (1): 308. Published 2020 Dec 30. doi: 10.3390/ijms22010308.

20. Takemoto‑Kimura S, Suzuki K, Horigane SI, Kamijo S, Inoue M, Sakamoto M et al. Calmodulin kinases: essential regulators in health and disease. J Neurochem. 2017; 141 (6): 808–818. doi: 10.1111/jnc.14020.

21. Ulengin‑Talkish I, Cyert MS. A cellular atlas of calcineurin signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2023; 1870 (1): 119366. doi: 10.1016/j.bbamcr.2022.119366.