vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2026-2-202-207vtio-2091Research ArticleТРАНСПЛАНТОМИКАTRANSPLANTOMICSЛабораторные маркеры, коррелирующие с концентрацией такролимуса, у реципиентов почечного трансплантатаLaboratory markers associated with tacrolimus pharmacokinetics in kidney transplant recipientshttps://orcid.org/0000-0002-0968-6630ЗыблевС. Л.ZyblevS. L.

Зыблев Сергей Леонидович - к.м.н., доцент, врач-хирург хирургического отделения (трансплантации, реконструктивной и эндокринной хирургии).

246040, Гомель, ул. Ильича, 290

Тел. +375 029 109-21-09

AuthorID 802422; Scopus Author ID 56074451500

Sergey L. Zyblev.

290, Ilyicha str., Gomel, 246040

Phone: +375 029 109-21-09

S.zyblev@yandex.byСилинА. Е.SilinA. E.

Гомель

Gomel

ЗыблеваС. В.ZyblevaS. V.

Гомель

Gomel

МартинковВ. Н.MartinkovV. N.

Гомель

Gomel

СилинаА. А.SilinaA. A.

Гомель

Gomel

КабешевБ. О.KabeshevB. O.

Гомель

Gomel

ВеличкоА. В.VelichkoA. V.

Гомель

Gomel

КнязюкА. С.KnyazyukA. S.

Гомель

Gomel

ДундаровЗ. А.DundarovZ. A.

Гомель

Gomel

ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека»БеларусьRepublican Research Center for Radiation Medicine and Human EcologyBelarusУО «Гомельский государственный медицинский университет»БеларусьGomel State Medical UniversityBelarus202628062026282202207Copyright © Зыблев С.Л., Силин А.Е., Зыблева С.В., Мартинков В.Н., Силина А.А., Кабешев Б.О., Величко А.В., Князюк А.С., Дундаров З.А., 20262026Зыблев С.Л., Силин А.Е., Зыблева С.В., Мартинков В.Н., Силина А.А., Кабешев Б.О., Величко А.В., Князюк А.С., Дундаров З.А.Zyblev S.L., Silin A.E., Zybleva S.V., Martinkov V.N., Silina A.A., Kabeshev B.O., Velichko A.V., Knyazyuk A.S., Dundarov Z.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/2091

Цель: проанализировать клинико-лабораторные показатели для определения специфических маркеров, отражающих фармакокинетику такролимуса. Материалы и методы. Сформирована группа исследования из 35 пациентов, которым выполнена трансплантация почки, из которых 13 женщин (37,1%) и 22 мужчины (62,9%), медиана возраста этих пациентов составила 48 лет [37; 57]. Пациенты получали индукционную иммуносупрессивную терапию (моноклональные анти-СD25-антитела), ингибиторы кальциневрина (такролимус) в сочетании с антипролиферативными лекарственными средствами (микофенолат или азатиоприн) и кортикостероиды. Изучили концентрацию такролимуса на 3-и, 7, 14 и 30-е сутки после трансплантации почки. Оценивали показатели общего анализа крови, биохимических показателей крови (креатинин, мочевина, ферритин, трансферрин, СРБ, натрий, калий, хлор, кальций, общий белок, общий билирубин) перед операцией, на 1-е, 3-и, 7, 14 и 30-е сутки после трансплантации почки. Результаты. Выявлена значимая положительная корреляционная связь уровня С0 такролимуса на 3-и и 7-е сутки с показателем общего билирубина у реципиентов на 1-е сутки (R = 0,49, p = 0,007 и R = 0,48, p = 0,009 соответственно). Также отмечена положительная корреляционная связь концентрации С0 такролимуса на 3-и сутки с уровнем общего билирубина на эти же сутки (R = 0,52, p = 0,006). Выявлена отрицательная корреляционная связь уровня общего кальция на 3-и сутки после операции с концентрацией С0 такролимуса на 7-е и 14-е сутки (R = –0,6, p = 0,031 и R = –0,56, p = 0,046 соответственно). Заключение. Выявлена прямая корреляционная связь концентрации общего билирубина на 1-е сутки после операции и уровня такролимуса на 3-и и 7-е сутки после трансплантации почки. А низкая концентрация общего кальция на 3-и сутки ассоциирована с высоким уровнем такролимуса на 7-е и 14-е сутки после операции.

Objective: to evaluate clinical and laboratory parameters in order to identify markers that reflect the pharmaco-kinetics of tacrolimus (Tac). Materials and methods. The study included 35 kidney transplant (KT) recipients, comprising 13 women (37.1%) and 22 men (62.9%), with a median age of 48 years [37–57]. All patients received induction immunosuppressive therapy with monoclonal anti-CD25 antibodies, followed by a maintenance regimen consisting of the calcineurin inhibitor Tac in combination with antiproliferative agents (mycophenolate or azathioprine) and corticosteroids. Tac levels were measured on postoperative days 3, 7, 14, and 30. Complete blood count and biochemical parameters, including creatinine, urea, ferritin, transferrin, C-reactive protein (CRP), sodium, potassium, chloride, calcium, total protein, and total bilirubin, were assessed preoperatively and on days 1, 3, 7, 14, and 30 following KT. Results. A statistically significant positive correlation was observed between Tac trough (C₀) levels on postoperative days 3 and 7 and total bilirubin levels on day 1 (R = 0.49, p = 0.007; R = 0.48, p = 0.009, respectively). In addition, Tac C₀ level on day 3 showed a positive correlation with total bilirubin levels measured on the same day (R = 0.52, p = 0.006). Conversely, total calcium levels on day 3 were negatively correlated with Tac C₀ levels on days 7 and 14 (R = –0.60, p = 0.031; R = –0.56, p = 0.046, respectively). Conclusion. Total bilirubin levels on postoperative day 1 are directly associated with Tac levels on days 3 and 7 following KT. Additionally, lower total calcium levels on day 3 are associated with higher Tac concentrations on days 7 and 14.

трансплантация почкиконцентрация такролимусалабораторные биомаркерыингибиторы кальциневринаобщий билирубинкальцийkidney transplantationtacrolimus levellaboratory biomarkerscalcineurin inhibitorstotal bilirubincalciumReferencesКалачик ОВ. Донорзависимые факторы риска развития ранней дисфункции аллографта при трупной трансплантации почки. Медицинские новости. 2018; 4: 37–41.Kalachyk AV. Donor related early allograft dysfunction risk factors in cadaveric kidney transplantation. Meditsinskiye novosti. 2018; 4: 37–41. [In Russ, English abstract].Redfield RR, Scalea JR, Zens TJ, Muth B, Kaufman DB, Djamali A et al. Predictors and outcomes of delayed graft function after living-donor kidney transplantation. Transpl Int. 2016; 29 (1): 81–87. doi: 10.1111/tri.12696.Redfield RR, Scalea JR, Zens TJ, Muth B, Kaufman DB, Djamali A et al. Predictors and outcomes of delayed graft function after living-donor kidney transplantation. Transpl Int. 2016; 29 (1): 81–87. doi: 10.1111/tri.12696.Gaafar A, Iqniebi A, Sheereen A, Eldali A, Turpeinen H, Adra C et al. Study of the cytokine polymorphisms in correlation to rejection and graft survival in renal allograft donors and recipients from a homogenous Saudi population. Transpl Immunol. 2014; 30 (1): 34–39. doi: 10.1016/j.trim.2013.11.006.Gaafar A, Iqniebi A, Sheereen A, Eldali A, Turpeinen H, Adra C et al. Study of the cytokine polymorphisms in correlation to rejection and graft survival in renal allograft donors and recipients from a homogenous Saudi population. Transpl Immunol. 2014; 30 (1): 34–39. doi: 10.1016/j.trim.2013.11.006.Столяревич ЕС, Томилина НА. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: причины, морфологическая характеристика, подходы к профилактике и лечению. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 11 (3): 114–122. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2009-3-114-122.Stolyarevich ES, Tomilina NA. Late dysfunction of the grafted kidney: causes, morphological structure, prophylaxis and treatment. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2009; 11 (3): 114–122. [In Russ, English abstract]. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2009-3-114-122.Cheung CY, Tang SCW. Personalized immunosuppression after kidney transplantation. Nephrology (Carlton). 2022; 27 (6): 475–483. doi: 10.1111/nep.14035.Cheung CY, Tang SCW. Personalized immunosuppression after kidney transplantation. Nephrology (Carlton). 2022; 27 (6): 475–483. doi: 10.1111/nep.14035.Столяревич ЕС, Ким ИГ, Артюхина ЛЮ, Куренкова ЛГ, Федорова НД, Томилина НА. Подходы к коррекции иммуносупрессивной терапии при хронической нефротоксичности ингибиторов кальциневрина. Трансплантология. 2012; (3): 26–32. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2012-0-3-26-32.Stolyarevich ES, Kim JG, Artyukhina LYu, Kurenkova LG, Fedorova ND, Tomilina NA. Approaches to correction of immunosuppressive therapy in chronic nephrotoxicity of calcineurin inhibitors. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2012; (3): 26–32. [In Russ, English abstract]. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2012-0-3-26-32.Никитин АВ. Механизмы нефротоксического действия иммунодепрессантов – ингибиторов кальциневрина. Антибиотики и химиотерапия. 2014; 59 (1–2): 44–47.Nikitin AV. Mechanisms of Nephrotoxic Action of Immunodepressants, Calcineurine Inhibitors. Antibiotics and Chemotherapy. 2014; 59 (1–2): 44–47. [In Russ, English abstract].Andrade‑Sierra J, Alejandro V‑GP, Hernandez‑Reyes H, Mercado‑Jáuregui LA, Chávez‑Iñiguez JS, González-Espinoza E et al. Immunosuppressive Minimization Strategies in Kidney Transplantation. Organ Donation and Transplantation – Current Status and Future Challenges. London, 2018: 353–372. doi: 10.5772/intechopen.77292.Andrade‑Sierra J, Alejandro V‑GP, Hernandez‑Reyes H, Mercado‑Jáuregui LA, Chávez‑Iñiguez JS, González-Espinoza E et al. Immunosuppressive Minimization Strategies in Kidney Transplantation. Organ Donation and Transplantation – Current Status and Future Challenges. London, 2018: 353–372. doi: 10.5772/intechopen.77292.Catić‑Đorđević A, Cvetković T, Stefanović N, Veličković-Radovanović R. Current Biochemical Monitoring and Risk Management of Immunosuppressive Therapy after Transplantation. J Med Biochem. 2017; 36 (1): 1–7. doi: 10.1515/jomb-2016-0029.Catić‑Đorđević A, Cvetković T, Stefanović N, Veličković-Radovanović R. Current Biochemical Monitoring and Risk Management of Immunosuppressive Therapy after Transplantation. J Med Biochem. 2017; 36 (1): 1–7. doi: 10.1515/jomb-2016-0029.Francke MI, de Winter BCM, Elens L, Lloberas N, Hesselink DA. The pharmacogenetics of tacrolimus and its implications for personalized therapy in kidney transplant recipients. Expert Review of Precision Medicine and Drug Development. 2020; 5 (5): 313–316. https://doi.org/10.1080/23808993.2020.1776107.Francke MI, de Winter BCM, Elens L, Lloberas N, Hesselink DA. The pharmacogenetics of tacrolimus and its implications for personalized therapy in kidney transplant recipients. Expert Review of Precision Medicine and Drug Development. 2020; 5 (5): 313–316. https://doi.org/10.1080/23808993.2020.1776107.Шабунин АВ, Дроздов ПА, Макеев ДА, Нестеренко ИВ, Журавель ОС, Карапетян ЛР и др. Персонализированный протокол назначения пролонгированной формы такролимуса реципиентам почечного трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023; 25 (1): 52–61. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2023-1-52-61.Shabunin AV, Drozdov PA, Makeev DA, Nesterenko IV, Zhuravel OS, Karapetyan LR et al. Personalized dosing protocol for extended-release tacrolimus in kidney transplant recipients in the early postoperative period. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2023; 25 (1): 52–61. [In Russ, English abstract]. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2023-1-52-61.Andrews LM, Hesselink DA, van Gelder T, Koch BCP, Cornelissen EAM, Brüggemann RJM et al. A population pharmacokinetic model to predict the individual starting dose of tacrolimus following pediatric renal transplantation. Clin Pharmacokinet. 2018; 57 (4): 475–489. doi: 10.1007/s40262-017-0567-8.Andrews LM, Hesselink DA, van Gelder T, Koch BCP, Cornelissen EAM, Brüggemann RJM et al. A population pharmacokinetic model to predict the individual starting dose of tacrolimus following pediatric renal transplantation. Clin Pharmacokinet. 2018; 57 (4): 475–489. doi: 10.1007/s40262-017-0567-8.Wang P, Zhang Q, Tian X, Yang J, Zhang X. Tacrolimus starting dose prediction based on genetic polymorphisms and clinical factors in chinese renal transplant recipients. Genet Test Mol Biomarkers. 2020; 24 (10): 665–673. doi: 10.1089/gtmb.2020.0077.Wang P, Zhang Q, Tian X, Yang J, Zhang X. Tacrolimus starting dose prediction based on genetic polymorphisms and clinical factors in chinese renal transplant recipients. Genet Test Mol Biomarkers. 2020; 24 (10): 665–673. doi: 10.1089/gtmb.2020.0077.Marquet P, Anglicheau D, Humeau A, Adrouche S, Saada L, Bisiaux J et al. Tacrolimus dose requirement in de novo adult kidney transplant patients treated with adoport® can be anticipated. Transpl Int. 2024; 37: 13495. doi: 10.3389/ti.2024.13495.Marquet P, Anglicheau D, Humeau A, Adrouche S, Saada L, Bisiaux J et al. Tacrolimus dose requirement in de novo adult kidney transplant patients treated with adoport® can be anticipated. Transpl Int. 2024; 37: 13495. doi: 10.3389/ti.2024.13495.Tharanon V, Iamrahong P, Tuamsem J, Choochaeam K, Auamnoy T, Sobhonslidsuk A. Hemoglobin and total bilirubin may affect tacrolimus clearance in liver transplant patient following the early postoperative period: a case report. J Med Case Rep. 2024; 18 (1): 408. doi: 10.1186/s13256-024-04753-3.Tharanon V, Iamrahong P, Tuamsem J, Choochaeam K, Auamnoy T, Sobhonslidsuk A. Hemoglobin and total bilirubin may affect tacrolimus clearance in liver transplant patient following the early postoperative period: a case report. J Med Case Rep. 2024; 18 (1): 408. doi: 10.1186/s13256-024-04753-3.Chan S, Burke MT, Johnson DW, Francis RS, Mudge DW. Tacrolimus toxicity due to biliary obstruction in a combined kidney and liver transplant recipient. Case Rep Transplant. 2017; 2017: 9096435. doi: 10.1155/2017/9096435.Chan S, Burke MT, Johnson DW, Francis RS, Mudge DW. Tacrolimus toxicity due to biliary obstruction in a combined kidney and liver transplant recipient. Case Rep Transplant. 2017; 2017: 9096435. doi: 10.1155/2017/9096435.Kobuchi S, Fukushima K, Maeda Y, Kokuhu T, Ushigome H, Yoshimura N et al. Effects of Cholestasis on Whole Blood Concentration of Tacrolimus, an Immunosuppressant, in Living-Related Liver Transplant Recipients. International Journal of Clinical Medicine. 2013; 4 (10): 432–439. doi: 10.4236/ijcm.2013.410078.Kobuchi S, Fukushima K, Maeda Y, Kokuhu T, Ushigome H, Yoshimura N et al. Effects of Cholestasis on Whole Blood Concentration of Tacrolimus, an Immunosuppressant, in Living-Related Liver Transplant Recipients. International Journal of Clinical Medicine. 2013; 4 (10): 432–439. doi: 10.4236/ijcm.2013.410078.Bootman MD, Bultynck G. Fundamentals of Cellular Calcium Signaling: A Primer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020; 12 (1): a038802. doi: 10.1101/cshperspect.a038802.Bootman MD, Bultynck G. Fundamentals of Cellular Calcium Signaling: A Primer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020; 12 (1): a038802. doi: 10.1101/cshperspect.a038802.Andrews C, Xu Y, Kirberger M, Yang JJ. Structural Aspects and Prediction of Calmodulin-Binding Proteins. Int J Mol Sci. 2020; 22 (1): 308. Published 2020 Dec 30. doi: 10.3390/ijms22010308.Andrews C, Xu Y, Kirberger M, Yang JJ. Structural Aspects and Prediction of Calmodulin-Binding Proteins. Int J Mol Sci. 2020; 22 (1): 308. Published 2020 Dec 30. doi: 10.3390/ijms22010308.Takemoto‑Kimura S, Suzuki K, Horigane SI, Kamijo S, Inoue M, Sakamoto M et al. Calmodulin kinases: essential regulators in health and disease. J Neurochem. 2017; 141 (6): 808–818. doi: 10.1111/jnc.14020.Takemoto‑Kimura S, Suzuki K, Horigane SI, Kamijo S, Inoue M, Sakamoto M et al. Calmodulin kinases: essential regulators in health and disease. J Neurochem. 2017; 141 (6): 808–818. doi: 10.1111/jnc.14020.Ulengin‑Talkish I, Cyert MS. A cellular atlas of calcineurin signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2023; 1870 (1): 119366. doi: 10.1016/j.bbamcr.2022.119366.Ulengin‑Talkish I, Cyert MS. A cellular atlas of calcineurin signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2023; 1870 (1): 119366. doi: 10.1016/j.bbamcr.2022.119366.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.