Перспективные подходы к преодолению иммунологических и физиологических барьеров в трансплантологии. Ксенотрансплантация

Увеличение количества пациентов с тяжелыми заболеваниями жизненно важных органов, а также потребности в выполнении ретрансплантаций приводит к дефициту донорских органов, который является главным сдерживающим фактором роста числа трансплантаций. Развитие технологий генной инженерии и клеточной терапии позволяет по-новому взглянуть на перспективы использования органов животных
для трансплантации человеку. Повышение эффективности и безопасности данного направления требует разработки подходов к преодолению иммунологических и физиологических барьеров ксенотрансплантации. В настоящем обзоре суммированы последние данные о методах генетической модификации животных и клеточной терапии при ксенотрансплантации и перспективах ее клинического применения.

1. Готье С.В. Трансплантология: итоги и перспективы. Том XV. 2023 год. М. – Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2024), 320.

2. Шилов Е.М., Шилова М.М., Румянцева Е.И., Батюшин М.М., Бевзенко А.Ю., Бельских А.Н., Веселкова Н.В., Есаян А.М., Ивлиев С.В., Котенко О.Н., Петрова Н.Ю., Стаценко М.Е., Столяр А.Г. Нефрологическая служба Российской Федерации 2023: часть I. Заместительная почечная терапия. Клиническая нефрология. 2024; 16(1): 5-14.

3. Орлова О.В. Ксенотрансплантация органов и тканей (Первые Глобальные консультации по требованию к регулированию клинических испытаний ксеногенной трансплантации). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2008; 6: 6-11.

4. Damas J, Corbo M, Kim J, Turner-Maier J, Farre M, Larkin DM, Ryder OA, Steiner C, Houck ML, Hall S, Shiue L, Thomas S, Swale T, Daly M, Korlach J, Uliano-Silva M, Mazzoni CJ, Birren BW, Genereux DP, Johnson J, Lindblad-Toh K, Karlsson EK, Nweeia MT, Johnson RN, Lewin HA; Zoonomia Consortium. Evolution of the ancestral mammalian karyotype and syntenic regions. Proc Natl Acad Sci USA 119: e2209139119, 2022. doi:10.1073/pnas.2209139119.

5. Cooper DK. Xenotransplantation–state of the art. Front Biosci 1: d248–d265, 1996. doi:10.2741/a130.

6. Mudur G. Indian surgeon challenges ban on xenotransplantation. BMJ 318: 79, 1999. doi:10.1136/bmj.318.7176.79a.

7. Hisadome Y, Eisenson DL, Santillan MR, Iwase H, Yamada K. Pretransplant Screening for Prevention of Hyperacute Graft Loss in Pig-to-primate Kidney Xenotransplantation. Transplantation. 2024 Aug 1;108(8):1749-1759. doi: 10.1097/TP.0000000000004958.

8. Goerlich CE, Singh AK, Griffith BP, Mohiuddin MM. The immunobiology and clinical use of genetically engineered porcine hearts for cardiac xenotransplantation. Nat Cardiovasc Res 1: 715–726, 2022. doi:10.1038/s44161-022-00112-x.

9. Denner J. Porcine endogenous retroviruses in xenotransplantation. Nephrol Dial Transplant. 2024 Jul 31;39(8):1221-1227. doi: 10.1093/ndt/gfae023.

10. Anand RP, Layer JV, Heja D, Hirose T, Lassiter G, Firl DJ et al. Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. Nature. 2023 Oct; 622 (7982): 393–401. doi: 10.1038/s41586-023-06594-4.

11. Peterson L, Yacoub MH, Ayares D, Yamada K, Eisenson D, Griffith BP, Mohiuddin MM, Eyestone W, Venter JC, Smolenski RT, Rothblatt M. Physiological basis for xenotransplantation from genetically modified pigs to humans. Physiol Rev. 2024 Jul 1;104(3):1409-1459. doi: 10.1152/physrev.00041.2023.

12. Gostimskaya I. CRISPR-Cas9: A History of Its Discovery and Ethical Considerations of Its Use in Genome Editing. Biochemistry (Mosc). 2022 Aug;87(8):777-788. doi: 10.1134/S0006297922080090.

13. Wang X, Qu J, Li J, He H, Liu Z, Huan Y. Epigenetic Reprogramming During Somatic Cell Nuclear Transfer: Recent Progress and Future Directions. Front Genet. 2020 Mar 18;11:205. doi: 10.3389/fgene.2020.00205.

14. Yamamoto T, Iwase H, Patel D, Jagdale A, Ayares D, Anderson D, Eckhoff DE, Cooper DKC, Hara H. Old World Monkeys are less than ideal transplantation models for testing pig organs lacking three carbohydrate antigens (Triple-Knockout). Sci Rep. 2020 Jun 17;10(1):9771. doi: 10.1038/s41598-020-66311-3.

15. Ariyoshi Y, Takeuchi K, Pomposelli T, Ekanayake-Alper DK, Shimizu A, Boyd L, Estime E, Ohta M, Asfour A, Scott Arn J, Ayares D, Lorber M, Sykes M, Sachs D, Yamada K. Antibody reactivity with new antigens revealed in multi-transgenic triple knockout pigs may cause early loss of pig kidneys in baboons. Xenotransplantation. 2021 Jan;28(1):e12642. doi: 10.1111/xen.12642.

16. Eisenson D, Hisadome Y, Santillan M, Iwase H, Chen W, Shimizu A, Schulick A, Gu D, Akbar A, Zhou A, Koenig K, Kuravi K, Rahman F, Sorrells L, Burdorf L, DeSmet K, Warren D, Peterson L, Lorber M, Ayares D, Cameron A, Yamada K. Consistent survival in consecutive cases of life-supporting porcine kidney xenotransplantation using 10GE source pigs. Nat Commun. 2024 Apr 18;15(1):3361. doi: 10.1038/s41467-024-47679-6.

17. Mohiuddin MM, Goerlich CE, Singh AK, Zhang T, Tatarov I, Lewis B, Sentz F, Hershfeld A, Braileanu G, Odonkor P, Strauss E, Williams B, Burke A, Hittman J, Bhutta A, Tabatabai A, Gupta A, Vaught T, Sorrells L, Kuravi K, Dandro A, Eyestone W, Kaczorowski DJ, Ayares D, Griffith BP. Progressive genetic modifications of porcine cardiac xenografts extend survival to 9 months. Xenotransplantation. 2022 May;29(3):e12744. doi: 10.1111/xen.12744.

18. Deo D, Marchioni M, Rao P. Mesenchymal stem/stromal cells in organ transplantation. Pharmaceutics. 2022; 14 (4): 791. doi: 10.3390/pharmaceutics14040791.

19. Han Y, Yang J, Fang J, Zhou Y, Candi E, Wang J et al. The secretion profile of mesenchymal stem cells and potential applications in treating human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 92. doi: 10.1038/s41392-022-00932-0.

20. Shravage BV, Turksen K. Autophagy in stem cell maintenance and differentiation. 1st ed. Cham, Switzerland: Springer; 2022.

21. Shirini K, Ladowski JM, Meier RPH. Xenotransplantation Literature Update: January-June 2025. Xenotransplantation. 2025 Jul-Aug;32(4):e70072. doi: 10.1111/xen.70072.

22. Montgomery RA, Griesemer AD, Segev DL, Sommer P. The decedent model: A new paradigm for de-risking high stakes clinical trials like xenotransplantation. Am J Transplant. 2024 Apr;24(4):526-532. doi: 10.1016/j.ajt.2024.01.035.

23. Cooper DKC, Kobayashi T. Xenotransplantation experiments in brain-dead human subjects-A critical appraisal. Am J Transplant. 2024 Apr;24(4):520-525. doi: 10.1016/j.ajt.2023.12.020.

24. Kawai T, Williams WW, Elias N, Fishman JA, Crisalli K, Longchamp A, Rosales IA, Duggan M, Kimura S, Morena L, Borges TJ, Tomosugi T, Karadagi A, Nakamura T, Safa K, Giarraputo A, Avillach CT, Patalas ED, Smith RN, Sachs DH, Cosimi AB, Madsen JC, Cooper DKC, Pierson R, Perrin S, Anand RP, Chhangawala S, Coscarella M, Daigneault A, Li F, Pearce O, Qin W, Serkin WT, Yeung V, Getchell K, Low SC, Curtis M, Colvin RB, Riella LV. Xenotransplantation of a Porcine Kidney for End-Stage Kidney Disease. N Engl J Med. 2025 May 15;392(19):1933-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2412747.

25. Griffith BP, Grazioli A, Singh AK, Tully A, Galindo J, Saharia KK, Shah A, Strauss ER, Odonkor PN, Williams B, Silverman HJ, Burke A, Drachenberg CB, Wells CL, Dickfeld T, Hong SN, Hicks AJ 3rd, Ananthram M, Gupta A, Christenson RH, Tamburro L, Zhang T, Hershfeld A, Lewis B, Feller ED, Kuravi K, Sorrells L, Morgand E, Mezine F, Goutaudier V, Rothblatt M, Lau CL, Taylor B, Perrin S, Loupy A, Ayares D, Mohiuddin MM. Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human. Nat Med. 2025 Feb;31(2):589-598. doi: 10.1038/s41591-024-03429-1.

26. Tao KS, Yang ZX, Zhang X, Zhang HT, Yue SQ, Yang YL, Song WJ, Wang DS, Liu ZC, Li HM, Chen Y, Ding R, Sun SR, Yu M, Li JP, Duan WX, Wang Z, Wang JW, Liu JY, Zheng MW, Zhang XJ, Yin W, Qin WJ, Bian DM, Li L, Li M, Lin ZB, Xu H, Wei D, Zhang H, Duan JL, Pan DK, Dong HL, Wang L, Dou KF. Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation. Nature. 2025 May;641(8064):1029-1036. doi: 10.1038/s41586-025-08799-1.

27. Podestà MA, Sykes M. Chimerism-Based Tolerance to Kidney Allografts in Humans: Novel Insights and Future Perspectives. Front Immunol. 2022 Jan 5;12:791725. doi: 10.3389/fimmu.2021.791725.