Новое поколение методов терапии в лечении сахарного диабета 1-го типа

Современные медицинские исследования идентифицируют сахарный диабет (СД) 1-го типа как одну из наиболее актуальных проблем глобального здравоохранения в связи с устойчивой тенденцией к росту заболеваемости – до 500 000 новых случаев в год. Существующие на данный момент подходы к лечению не могут обеспечить оптимальный уровень гликемии, так как направлены в основном на компенсацию дефицита эндогенного инсулина, что может приводить к значительному снижению качества жизни пациентов. В течение долгого времени ведется поиск метода лечения, позволяющего быстро, безопасно и надежно вылечить СД 1-го типа. Учитывая нехватку данных, необходимых для полного понимания причины развития аутоиммунной реакции, лежащей в основе данного заболевания, современная наука не может предложить этиотропного лечения, приводящего к полному выздоровлению. Существует большое количество разработок, воздействующих на различные патогенетические механизмы СД 1-го типа и направленных на поддержание оптимального уровня метаболизма глюкозы. Их цель – это профилактика, замедление прогрессирования заболевания (отсрочка клинической стадии), а также облегчение контроля гликемии у пациентов с СД 1-го типа. Несмотря на значительный прогресс в разработке новых терапевтических стратегий при СД 1-го типа, ни один из инновационных подходов пока не достиг стадии широкого внедрения в клиническую практику. Основными лимитирующими факторами являются продолжительные сроки, необходимые для проведения полного цикла клинических испытаний, а также необходимость устранения выявляемых в процессе исследований ограничений. В обзоре представлены основные современные подходы к лечению СД 1-го типа, а также включены данные клинических исследований наиболее известных разработок в инсулинотерапии, иммунотерапии и клеточной терапии СД 1-го типа. Проанализированы основные преимущества и недостатки с практической и экономической точек зрения. Подходы, описанные в обзоре, демонстрируют наибольшую эффективность и с большой вероятностью могут быть использованы для лечения в ближайшем будущем.

1. Таранушенко ТЕ, Проскурина МВ. Современный взгляд на вопросы эпидемиологии и манифестации сахарного диабета 1-го типа в педиатрии. Доктор. Ру. 2024; 23 (3): 55–61. doi: 10.31550/1727-2378-2024-23-3-55-61.

2. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК, Железнякова АВ, Исаков МА, Сазонова ДВ, Мокрышева НГ. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010–2022 гг. Сахарный диабет. 2023; 26 (2): 104– 123. doi: 10.14341/DM13035.

3. Diaz C JL, Colmegna P, Breton MD. Maximizing Glycemic Benefits of Using Faster Insulin Formulations in Type 1 Diabetes: In Silico Analysis Under Open- and Closed-Loop Conditions. Diabetes Technol Ther. 2023 Apr; 25 (4): 219–230. doi: 10.1089/dia.2022.0468.

4. Kjeldsen TB, Hubálek F, Hjørringgaard CU, Tagmose TM, Nishimura E, Stidsen CE et al. Molecular Engineering of Insulin Icodec, the First Acylated Insulin Analog for Once-Weekly Administration in Humans. J Med Chem. 2021 Jul 8; 64 (13): 8942–8950. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00257.

5. Philis-Tsimikas A, Bajaj HS, Begtrup K, Cailleteau R, Gowda A, Lingvay I et al. Rationale and design of the phase 3a development programme (ONWARDS 1–6 trials) investigating once-weekly insulin icodec in diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023 Feb; 25 (2): 331–341. doi: 10.1111/dom.14871.

6. Bergenstal RM, Weinstock RS, Mathieu C, Onishi Y, Vijayanagaram V, Katz ML et al. Once-weekly insulin efsitora alfa versus once-daily insulin degludec in adults with type 1 diabetes (QWINT-5): a phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet. 2024 Sep 21; 404 (10458): 1132–1142. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01804-X.

7. Hunt NJ, Lockwood GP, Heffernan SJ, Daymond J, Ngu M, Narayanan RK et al. Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycaemia. Nat Nanotechnol. 2024 Apr; 19 (4): 534–544. doi: 10.1038/s41565-023-01565-2.

8. Ji K, Wei X, Kahkoska AR, Zhang J, Zhang Y, Xu J et al. An orally administered glucose-responsive polymeric complex for high-efficiency and safe delivery of insulin in mice and pigs. Nat Nanotechnol. 2024 Dec; 19 (12): 1880–1891. doi: 10.1038/s41565-024-01764-5.

9. Nwokolo M, Hovorka R. The Artificial Pancreas and Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Jun 16; 108 (7): 1614–1623. doi: 10.1210/clinem/dgad068.

10. Schoelwer MJ, Kanapka LG, Wadwa RP, Breton MD, Ruedy KJ, Ekhlaspour L et al. Predictors of Time-inRange (70–180 mg/dL) Achieved Using a Closed-Loop Control System. Diabetes Technol Ther. 2021 Jul; 23 (7): 475–481. doi: 10.1089/dia.2020.0646.

11. Аметов АС, Пашкова ЕЮ, Соловьева УД, Митченко ЮИ. Естественные заложники искусственного интеллекта: клинический случай тяжелого гипогликемического состояния при использовании некоммерческой системы введения инсулина замкнутого цикла. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024; 13 (4): 117–123. doi: 10.33029/23049529-2024-13-4-117-123.

12. Jiao X, Shen Y, Chen Y. Better TIR, HbA1c, and less hypoglycemia in closed-loop insulin system in patients with type 1 diabetes: a meta-analysis. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Apr; 10 (2): e002633. doi: 10.1136/bmjdrc-2021-002633.

13. Zeng B, Jia H, Gao L, Yang Q, Yu K, Sun F. Dual-hormone artificial pancreas for glucose control in type 1 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2022 Oct; 24 (10): 1967–1975. doi: 10.1111/dom.14781.

14. Куркин ДВ, Бакулин ДА, Робертус АИ, Колосов ЮА, Крысанов ИС, Морковин ЕИ и др. Эволюция инсулинотерапии: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы эндокринологии. 2023; 69 (6): 86–101. doi: 10.14341/probl13251.

15. Abramson A, Caffarel-Salvador E, Khang M, Dellal D, Silverstein D, Gao Y et al. An ingestible selforienting system for oral delivery of macromolecules. Science. 2019 Feb 8; 363 (6427): 611–615. doi: 10.1126/science.aau2277.

16. McGill JB, Weiss D, Grant M, Jones MC, Kendall DM, Hoogwerf BJ. Understanding inhaled Technosphere Insulin: Results of an early randomized trial in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes. 2021 Feb; 13 (2): 164–172. doi: 10.1111/1753-0407.13099.

17. Hirsch IB, Beck RW, Marak MC, Calhoun P, Mottalib A, Salhin A et al. A Randomized Comparison of Postprandial Glucose Excursion Using Inhaled Insulin Versus Rapid-Acting Analog Insulin in Adults With Type 1 Diabetes Using Multiple Daily Injections of Insulin or Automated Insulin Delivery. Diabetes Care. 2024 Sep 1; 47 (9): 1682–1687. doi: 10.2337/dc24-0838.

18. Kaiserman KB, Christiansen M, Bhavsar S, Ulloa J, Santogatta B, Hanna J, Bailey TS. Reduction in Postprandial Peak Glucose With Increased Technosphere Insulin Dosage. J Diabetes Sci Technol. 2024 Mar; 18 (2): 397–401. doi: 10.1177/19322968221110622.

19. Hua S. Advances in nanoparticulate drug delivery approaches for sublingual and buccal administration. Front Pharmacol. 2019 Nov 5; 10: 1328. doi: 10.3389/fphar.2019.01328.

20. Limenh LW, Worku NK, Melese M, Esubalew D, Fenta ET, Hailu M et al. Effectiveness, safety, and preference of transdermal insulin compared to subcutaneous insulin in the treatment of diabetes patients: a systematic review of clinical trials. Diabetol Metab Syndr. 2024 Aug 17; 16 (1): 197. doi: 10.1186/s13098-024-01442-5.

21. Xue J, Shi Y, Li C, Xu X, Xu S, Cao M. Methylcellulose and polyacrylate binary hydrogels used as rectal suppository to prevent type I diabetes. Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2018 Dec 1; 172: 37–42. doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.08.021.

22. Matsumoto A, Murakami K, Watanabe C, Murakami M. Improved systemic delivery of insulin by condensed drug loading in a dimpled suppository. Drug Discov Ther. 2017; 11 (6): 293–299. doi: 10.5582/ddt.2017.01072.

23. Edgerton DS, Scott M, Farmer B, Williams PE, Madsen P, Kjeldsen T et al. Targeting insulin to the liver corrects defects in glucose metabolism caused by peripheral insulin delivery. JCI Insight. 2019 Feb 26; 5 (7): e126974. doi: 10.1172/jci.insight.126974.

24. Bode BW, Weinstock RS, Gard SK, Klonoff DC, Singh KK, Muchmore DB et al. 111-LB: Hepatic Insulin Delivery to Minimize Hypoglycemic Events in Persons with Type 1 Diabetes: The OPTI-1 Study. Diabetes. 2020 Jun 1; 69 (Suppl 1): 111-LB. doi: 10.2337/db20-111-LB.

25. Лаптев ДН, Дедов ИИ. На пути к профилактике сахарного диабета 1-го типа: зарегистрирован первый в истории препарат, замедляющий развитие аутоиммунного процесса. Сахарный диабет. 2022; 25 (6): 576–579. doi: 10.14341/DM12988.

26. Harsunen M, Haukka J, Harjutsalo V, Mars N, Syreeni A, Härkönen T et al. Residual insulin secretion in individuals with type 1 diabetes in Finland: longitudinal and cross-sectional analyses. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jul; 11 (7): 465–473. doi: 10.1016/S22138587(23)00123-7.

27. Lindley S, Dayan CM, Bishop A, Roep BO, Peakman M, Tree TI. Defective suppressor function in CD4(+) CD25(+) T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2005 Jan; 54 (1): 92–99. doi: 10.2337/diabetes.54.1.924.

28. Volfson-Sedletsky V, Jones A IV, Hernandez-Escalante J, Dooms H. Emerging Therapeutic Strategies to Restore Regulatory T Cell Control of Islet Autoimmunity in Type 1 Diabetes. Front Immunol. 2021 Mar 18; 12: 635767. doi: 10.3389/fimmu.2021.635767.

29. Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK et al. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25; 7 (315): 315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.

30. Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Derkowska I, Juścińska J et al. Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets – results of one year follow-up. Clin Immunol. 2014 Jul; 153 (1): 23–30. doi: 10.1016/j.clim.2014.03.016.

31. Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH et al. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22; 6 (18): e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.

32. Pharmaceutical-technology.com [Internet]. EASD 2024: PolTREG’s T-cell therapy shows long-term remission in type 1 diabetes. Available from: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/easd2024-poltregs-tcell-therapy-shows-long-term-remission-in-type-1-diabetes/.

33. Mathew JM, Voss JH, McEwen ST, Konieczna I, Chakraborty A, Huang X et al. Generation and Characterization of Alloantigen-Specific Regulatory T Cells For Clinical Transplant Tolerance. Sci Rep. 2018 Jan 18; 8 (1): 1136. doi: 10.1038/s41598-018-19621-6.

34. De Geest BG. Engineering the immune system with particles, step-by-step. Mol Immunol. 2018 Jun; 98: 25–27. doi: 10.1016/j.molimm.2018.02.015.

35. Dul M, Nikolic T, Stefanidou M, McAteer MA, Williams P, Mous J et al. Conjugation of a peptide autoantigen to gold nanoparticles for intradermally administered antigen speci fi c immunotherapy. Int J Pharm. 2019 May 1; 562: 303–312. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.03.041.

36. Takiishi T, Cook DP, Korf H, Sebastiani G, Mancarella F, Cunha JP et al. Reversal of Diabetes in NOD Mice by Clinical-Grade Proinsulin and IL-10 – Secreting Lactococcus lactis in Combination With Low-Dose Anti-CD3 Depends on the Induction of Foxp3-Positive T Cells. Diabetes. 2017 Feb; 66 (2): 448–459. doi: 10.2337/db151625.

37. Mathieu C, Wiedeman A, Cerosaletti K, Long SA, Serti E, Cooney L et al. AG019-T1D-101 Trial Investigators. A first-in-human, open-label Phase 1b and a randomised, double-blind Phase 2a clinical trial in recent-onset type 1 diabetes with AG019 as monotherapy and in combination with teplizumab. Diabetologia. 2024 Jan; 67 (1): 27–41. doi: 10.1007/s00125-023-06014-2.

38. Nowak C, Lind M, Sumnik Z, Pelikanova T, NatteroChavez L, Lundberg E et al. Intralymphatic GAD-Alum (Diamyd®) Improves Glycemic Control in Type 1 Diabetes With HLA DR3-DQ2. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 18; 107 (9): 2644–2651. doi: 10.1210/clinem/dgac343.

39. Casas R, Dietrich F, Puente-Marin S, Barcenilla H, Tavira B, Wahlberg J et al. Intra-lymphatic administration of GAD-alum in type 1 diabetes: long-term follow-up and effect of a late booster dose (the DIAGNODE Extension trial). Acta Diabetol. 2022 May; 59 (5): 687–696. doi: 10.1007/s00592-022-01852-9.

40. Van Rampelbergh J, Achenbach P, Leslie RD, Kindermans M, Parmentier F, Carlier V et al. First-in-human, double-blind, randomized phase 1b study of peptide immunotherapy IMCY-0098 in new-onset type 1 diabetes: an exploratory analysis of immune biomarkers. BMC Med. 2024 Jun 21; 22 (1): 259. doi: 10.1186/s12916024-03476-y.

41. Van Rampelbergh J, Achenbach P, Leslie R, Ali MA, Dayan C, Keymeulen B et al. First-in-human, double-blind, randomized phase 1b study of peptide immunotherapy IMCY-0098 in new-onset type 1 diabetes. BMC Med. 2023 May 24; 21 (1): 190. doi: 10.1186/s12916-02302900-z.

42. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, Sumnik Z, Simmons KM, Szypowska A et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 7; 389 (23): 2151–2161. doi: 10.1056/NEJMoa2308743.

43. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA, Gersuk V, Eddy J, Harris KM et al. Partial exhaustion of CD8 T cells and clinical response to teplizumab in new-onset type 1 diabetes. Sci Immunol. 2016 Nov; 1 (5): eaai7793. doi: 10.1126/sciimmunol.aai7793.

44. Herold KC, Gitelman SE, Gottlieb PA, Knecht LA, Raymond R, Ramos EL. Teplizumab: A Disease-Modifying Therapy for Type 1 Diabetes That Preserves β-Cell Function. Diabetes Care. 2023 Oct 1; 46 (10): 1848–1856. doi: 10.2337/dc23-0675.

45. Загайнов ВЕ, Мелешина АВ, Корнева КГ, Васенин СА, Загайнова ЕВ. Трансплантационные технологии для лечения нарушений углеводного обмена. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (1): 184–195. doi: 10.15825/19951191-2020-1-184-195.

46. Wang S, Du Y, Zhang B, Meng G, Liu Z, Liew SY et al. Transplantation of chemically induced pluripotent stemcell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient. Cell. 2024 Oct 31; 187 (22): 6152–6164.e18. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.004.

47. Guan J, Wang G, Wang J, Zhang Z, Fu Y, Cheng L et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature. 2022 May; 605 (7909): 325–331. doi: 10.1038/s41586-022-04593-5.

48. Wu J, Li T, Guo M, Ji J, Meng X, Fu T et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov. 2024 Apr 30; 10 (1): 45. doi: 10.1038/s41421-024-00662-3.

49. Reichman TW, Ricordi C, Naji A, Markmann JF, Perkins BA, Wijkstrom M et al. 836-P: Glucose-Dependent Insulin Production and Insulin-Independence in Type 1 Diabetes from Stem Cell–Derived, Fully Differentiated Islet Cells – Updated Data from the VX-880 Clinical Trial. Diabetes. 2023 Jun 23; 72 (Suppl 1): 836-P. doi: 10.2337/db23-836-P.

50. Ермакова ПС, Черкасова ЕИ, Леньшина НА, Конев АН, Батенькин МА, Чесноков СА и др. Современные технологии инкапсуляции островков Лангерганса поджелудочной железы для коррекции сахарного диабета 1-го типа. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2021; 23 (4): 95–109. doi: 10.15825/19951191-2021-4-95-109.

51. Ermakova P, Vasilchikova E, Baten’kin M, Bogomolova A, Konev A, Anisimova N et al. Probing of New Polymer-Based Microcapsules for Islet Cell Immunoisolation. Polymers (Basel). 2024 Aug 30; 16 (17): 2479. doi: 10.3390/polym16172479.

52. Sernova.com [Internet]. Sernova Announces New Positive Data from Phase I/II Trial Regarding Islet Survival and Function. Available from: https://sernova.com/press_releases/sernova-announces-new-positive-datafrom-phase-i-ii-trial-regarding-islet-survival-and-function/.

53. Sernova.com [Internet]. Sernova Announces New Advancements of Conformal Coating Technology in Combination with the Cell Pouch System™ at the 2023 IPITA-IXA-CTRMS Joint Congress. Available from: https://sernova.com/press_releases/sernova-announcesnew-advancements-of-conformal-coating-technologyin-combination-with-the-cell-pouch-system-at-the2023-ipita-ixa-ctrms-joint-congress/.

54. Diatribe.org [Internet]. Vertex Releases New Data on Potential Cure for Type 1 Diabetes. Available from: https://diatribe.org/diabetes-medications/vertex-releases-newdata-potential-cure-type-1-diabetes.

55. Diatribe.org [Internet]. Deal Boosts Gene-Editing Technology Aiming to Cure Type 1 Diabetes. Available from: https://diatribe.org/diabetes-research/deal-boosts-geneediting-technology-aiming-cure-type-1-diabetes.

56. Diatribe.org [Internet]. ViaCyte and CRISPR Introduce New Stem Cell Therapy for Type 1 Diabetes. Available from: https://diatribe.org/diabetes-research/viacyte-andcrispr-introduce-new-stem-cell-therapy-type-1-diabetes.

57. Hu X, White K, Young C, Olroyd AG, Kievit P, Connolly AJ et al. Hypoimmune islets achieve insulin independence after allogeneic transplantation in a fully immunocompetent non-human primate. Cell Stem Cell. 2024 Mar 7; 31 (3): 334–340.e5. doi: 10.1016/j.stem.2024.02.001.

58. Ir.sana.com [Internet]. Sana Biotechnology Announces Positive Clinical Results from Type 1 Diabetes Study of Islet Cell Transplantation Without Immunosuppression. Available from: https://ir.sana.com/news-releases/newsrelease-details/sana-biotechnology-announces-positiveclinical-results-type-1.

59. Diabetesvoice.org [Internet]. Can nanosensor technology and stem cell transplants revolutionise type 1 diabetes treatment? Available from: https://diabetesvoice.org/en/caring-for-diabetes/nanosensor-technology-and-stemcell-transplants/.

60. Soetedjo AAP, Lee JM, Lau HH, Goh GL, An J, Koh Y et al. Tissue engineering and 3D printing of bioartificial pancreas for regenerative medicine in diabetes. Trends Endocrinol Metab. 2021 Aug; 32 (8): 609–622. doi: 10.1016/j.tem.2021.05.007.

61. Klak M, Łojszczyk I, Berman A, Tymicki G, AdamiokOstrowska A, Sierakowski M et al. Impact of Porcine Pancreas Decellularization Conditions on the Quality of Obtained dECM. Int J Mol Sci. 2021 Jun 29; 22 (13): 7005. doi: 10.3390/ijms22137005.

62. Пономарева АС, Кирсанова ЛА, Баранова НВ, Сургученко ВА, Бубенцова ГН, Басок ЮБ и др. Децеллюляризация фрагмента донорской поджелудочной железы для получения тканеспецифического матрикса. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (1): 123–133. doi: 10.15825/1995-1191-20201-123-133.

63. Скалецкая ГН, Скалецкий НН, Кирсанова ЛА, Бубенцова ГН, Севастьянов ВИ. Внутриселезеночная имплантация тканеинженерной конструкции поджелудочной железы крысам с экспериментальным сахарным диабетом. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (1): 134–141. doi: 10.15825/1995-1191-2020-1-134-141.

64. Баранова НВ, Пономарева АС, Кирсанова ЛА, Никольская АО, Бубенцова ГН, Басок ЮБ, Севастьянов ВИ. Функциональная эффективность клеточноинженерной конструкции поджелудочной железы в экспериментальной модели сахарного диабета I типа. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024; 26 (2): 94–104. doi: 10.15825/1995-1191-2024-2-94-104.

65. Eledon.com [Internet]. TEGOPRUBART’s Multiple Mechanisms of Action Could Help Effectively Manage Immune Response. Available from: https://eledon.com/science/mechanism-of-action/.

66. Breakthrought1d.org [Internet]. Eledon Pharmaceuticals Announces Positive Initial Data from Subjects with Type 1 Diabetes Treated with Tegoprubart as Part of an Immunosuppression Regimen Following Islet Transplantation in Investigator-Initiated Trial at UChicago Medicine. Available from: https://www.breakthrought1d.org/for-the-media/press-releases/eledon-pharmaceuticalsannounces-positive-initial-data-from-subjects-withtype-1-diabetes-treated-with-tegoprubart-as-part-of-animmunosuppression-regimen-following/.