Индукция иммуносупрессии при трансплантации печени с использованием внутрипортального введения мезенхимальных стволовых клеток

Введение. Несмотря на эффективность современных протоколов иммуносупрессивной терапии, частота отторжения при трансплантации печени достигает 40%. Перспективным решением этой проблемы является применение мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Введение МСК в регионарный кровоток трансплантата позволит усилить эффективность стандартной иммуносупрессии за счет дополнительного подавления иммунного ответа непосредственно в трансплантате. Цель исследования: оценить клиническую эффективность внутрипортального введения мезенхимальных стволовых клеток на этапе индукции иммуносупрессивной терапии при трансплантации печени. Материалы и методы. Проведено рандомизированное проспективное исследование. В основной группе (n = 14) выполнялась внутрипортальная инфузия МСК во время трансплантации в количестве 20 × 10⁶ клеток, в контрольной группе (n = 14) реперфузия трансплантата выполнялась по стандартной методике. Оценивались безопасность методики, функциональные показатели трансплантата, частота и тяжесть отторжения, почечная функция, концентрация такролимуса. Проводились гистологические, иммуногистохимические исследования и FISH-анализ. Результаты. В группе МСК не зафиксировано осложнений, связанных с введением клеток. Отмечено более быстрое восстановление функции трансплантата: уровень АСТ и АЛТ был достоверно ниже на 4-е сутки (p < 0,05), нормализация АСТ достигнута к 10-м суткам. Частота острого отторжения в группе МСК составила 21% против 28% в группе контроля, при этом в группе МСК наблюдались только легкие и умеренные формы отторжения. Экспрессия ММП-10 была достоверно ниже в группе МСК (p = 0,01). Концентрация такролимуса в группе МСК была ниже при сохранении адекватной глубины иммуносупрессии, что коррелировало с более быстрым восстановлением почечной функции (креатинин на 4-е сутки: 80 против 101 мкмоль/л, p < 0,05). FISH-анализ подтвердил присутствие МСК в трансплантате на 7-е сутки. Заключение. Внутрипортальное введение МСК при трансплантации печени является безопасным методом, способствующим более быстрому восстановлению функции трансплантата, снижению тяжести отторжения и уменьшению нефротоксичности такролимуса. Метод может быть рекомендован как дополнительный компонент иммуносупрессивной терапии.

1. Ahmad J, Friedman S, Dancygier H. Mount Sinai expert guides. Hepatology. Wiley Blackwell; 2014.

2. Millson C, Considine A, Cramp M, Holt A, Hubscher S, Hutchinson J et al. Adult liver transplantation: UK clinical guideline – part 2: surgery and post-operation. Frontline Gastroenterology. 2020; 11 (5): 1–12. doi: 10.1136/flgastro-2019-101216.

3. Busuttil R, Klintmalm G. Transplantation of the liver. 3d ed. Elsiver; 2015.

4. Taner T. Liver Transplantation: Rejection and Tolerance. Liver Transplantation. 2017; 23 (S1): S85–S88. doi: 10.1002/lt.24840.

5. Vandermeulen M, Grégoire C, Briquet A, Lechanteur C, Beguin Y, Detry O. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation. World J Gastroenterol. 2014; 20 (44): 16418–16432. doi: 10.3748/wjg.v20.i44.16418.

6. Wen F, Yang G, Yu S, Liu H, Liao N, Liu Z. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties. Stem Cell Research and Therapy. 2024; 15 (320): 1–12. doi: 10.1186/s13287-024-03943-6.

7. Басок ЮБ, Пономарева АС, Грудинин НВ, Круглов ДН, Богданов ВК, Белова АД и др. Применение мезенхимальных стромальных клеток при трансплантации солидных органов: вызовы и перспективы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2025; XXVII (1): 114–134. doi: 10.15825/1995-1191-2025-1-114-134.

8. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D et al. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial. J Transl Med. 2018; 16 (52): 1–10. doi: 10.1186/s12967-018-1422-x.

9. Popp F, Fillenberg B, Eggenhofer E, Renner P, Dillmann J, Benseler V et al. Safety and feasibility of third-party multipotent adult progenitor cells for immunomodulation therapy after liver transplantation – a phase I study (MISOT-I). J Transl Med. 2011; 9 (124): 1–10. doi: 10.1186/1479-5876-9-124.

10. Dominici M, Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8 (4): 315–317. doi: 10.1080/14653240600855905.

11. Demetris A, Bellamy C, Hübscher S, O’Leary J, Randhawa P, Feng S et al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection. Am J Transplant. 2016; 16 (10): 2816–2835. doi: 10.1111/ajt.13909.

12. Борбат АМ, Дубова ЕА, Гайнуллина ЕР. Лищук СВ. Протокол гистологического исследования дисфункции трансплантата печени. Архив патологии. 2019; 81 (6): 71–73. doi: 10.17116/patol20198106171.

13. Шкалова ЛВ, Можейко НП, Ильинский ИМ, Мойсюк ЯГ, Цирульникова ОМ, Готье СВ. Диагностика острого отторжения по пункционным биоптатам аллотрансплантированной печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2011; 13 (3): 15–19.

14. Duarte S, Baber J, Fujii T, Coito A. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis. Matrix Biology. 2015; 44: 147–156. doi: 10.1016/j.matbio.2015.01.004.

15. Федорук ДА, Кирковский ЛВ, Садовский ДН, Петренко КИ, Лебедь ОА, Федорук АМ и др. Влияние гипотермической оксигенированной машинной перфузии на степень ишемического повреждения трансплантатов печени. Военная медицина. 2020; 2: 68–75.

16. McGowan-Jordan J, Hastings RJ, Moore S. ISCN (2020). An International System for Human Cytogenomic Nomenclature. S. Karger AG; 2020.

17. Minzdrav.gov.by [Интернет]. Клинический протокол «Трансплантация печени (взрослое и детское население)» (утвержден МЗ РБ 13.02.2023 № 31). https://minzdrav.gov.by.

18. Kidney-international.org [Internet]. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney International Supplements. 2012; 2 (16): 1–138. https://kidney-international.org.

19. Le Blanc K, Mougiakakos D. Multipotent mesenchymal stromal cells and the innate immune system. Nat Rev Immunol. 2012; 12 (5): 383–396. doi: 10.1038/nri3209.