Рациональный выбор поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени

Цель: обоснование рационального выбора поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени (ТП)

Материалы и методы. В исследование включили 42 реципиента печени от посмертного донора, наблюдавшихся в сроки от 1 мес. до 15 лет после ТП. Средний возраст на момент ТП 49,4 ± 7,0 года. Все пациенты получали эверолимус в сочетании с низкими дозами такролимуса пролонгированного действия. Эверолимус назначен при нефротоксичности такролимуса (13 чел.), гепатоцеллюлярном раке (ГЦР) в анамнезе (21 чел.), развитии злокачественных новообразований (ЗНО) иной локализации de novo (8 чел.). Целевые концентрации такролимуса – 2–3 нг/мл, эверолимуса – 3–8 нг/мл. Оценивали нежелательные явления эверолимуса, динамику концентрации холестерина в сыворотке крови через 12, 36, 60 и 120 мес. от конверсии на эту схему по сравнению с данными от 20 случайно выбранных реципиентов на монотерапии такролимусом. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по CKD-EPI в те же периоды наблюдения. Жесткость печени в kPa определили методом транзиентной эластографии однократно ко времени завершения исследования. В случае ГЦР в анамнезе учитывали исходный уровень альфа-фетопротеина (АФП).

Результаты. Длительное применение эверолимуса с низкими дозами такролимуса пролонгированного действия не привело к ухудшению функции почек (СКФ в начале 84,13 ± 16,70 мл/мин/1,73 м2 и в конце периода наблюдения 84,99 ± 21,30 мл/мин/1,73 м2 достоверно не отличалась), но уровень холестерина в сыворотке крови оставался достоверно выше, чем при использовании монотерапии такролимусом (5,7 ± 0,91 ммоль/л против 4,01 ± 1,21 через 12 мес. наблюдения и 5,52 ± 1,51 ммоль/л против 4,58 ± 0,72 у пациентов на терапии 120 мес.). Из 21 чел. с анамнезом ГЦР рецидив или прогрессирование произошли у 6 пациентов (30%), что зависело от исходного уровня АФП перед ТП – 429,2 ± 306,9 Ме/мл (Z = 4,2, p = 0,0001). Жесткость печени, измеренная однократно в конечной точке ретроспективного исследования, составила 4,8 ± 1,8 kPa (F0–1 по METAVIR).

Заключение. Длительное применение поддерживающей иммуносупрессивной терапии после ТП, сочетающей прием низких доз такролимуса пролонгированного действия с эверолимусом, безопасно, профилактирует нефротоксичность ингибиторов кальциневрина (ИКН), не предотвращает рецидив ГЦР, который зависит от биологической активности опухоли.

1. Van Gelder T. ESOT Advisory Committee on Generic Substitution. European Society for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs. Transpl Int. 2011 Dec; 24 (12): 1135–1141. doi: 10.1111/j.14322277.2011.01378.x. PMID: 22032583.

2. Trunečka P. Once-daily tacrolimus in liver transplantation: a ‘me-too drug’, or a therapeutic advantage. Curr Opin Organ Transplant. 2017 Apr; 22 (2): 118–122. doi: 10.1097/MOT.0000000000000387. PMID: 28079558.

3. Keating GM, Lyseng-Williamson KA. Everolimus: a guide to its use in liver transplantation. BioDrugs. 2013 Aug; 27 (4): 407–411. doi: 10.1007/s40259-013-0041-6. PMID: 23696253.

4. Abaalkhail FA, Al Sebayel MI, Shagrani MA, O’Hali WA, Almasri NM, Alalwan AA et al. Clinical Practice Guidelines for Liver Transplantation in Saudi Arabia. Saudi Med J. 2021 Sep; 42 (9): 927–968. doi: 10.15537/smj.2021.42.9.20210126. PMID: 34470833; PMCID: PMC9280503.

5. Rodríguez-Perálvarez M, Guerrero-Misas M, Thorburn D, Davidson BR, Tsochatzis E, Gurusamy KS. Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 31; 3 (3): CD011639. doi: 10.1002/14651858.CD011639.pub2.

6. De Simone P, Fagiuoli S, Cescon M, De Carlis L, Tisone G, Volpes R, Cillo U. Consensus Panel. Use of Everolimus in Liver Transplantation: Recommendations From a Working Group. Transplantation. 2017 Feb; 101 (2): 239–251. doi: 10.1097/TP.0000000000001438.

7. Di Maira T, Little EC, Berenguer M. Immunosuppression in liver transplant. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020 Jun-Aug; 46–47: 101681. doi: 10.1016/j.bpg.2020.101681. Epub 2020 Sep 11. PMID: 33158467.

8. Cillo U, De Carlis L, Del Gaudio M, De Simone P, Fagiuoli S, Lupo F et al. Immunosuppressive regimens for adult liver transplant recipients in real-life practice: consensus recommendations from an Italian Working Group. Hepatol Int. 2020 Dec; 14 (6): 930–943. doi: 10.1007/s12072-020-10091-5. Erratum in: Hepatol Int. 2021 Jun; 15 (3): 831. PMID: 33099753; PMCID: PMC7803715.

9. Mulder MB, van Hoek B, van den Berg AP, Polak WG, Alwayn IPJ, de Jong KP et al. Three-year results of renal function in liver transplant recipients on low-dose sirolimus and tacrolimus: a multicenter, randomized, controlled trial. Liver Transpl. 2023 Feb 1; 29 (2): 184–195. doi: 10.1097/LVT.0000000000000003. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36668691.

10. Trunečka P, Klempnauer J, Bechstein WO, Pirenne J, Friman S, Zhao A et al. DIAMOND† study group. Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients Receiving Different Prolonged-Release Tacrolimus Regimens – The DIAMOND Study. Am J Transplant. 2015 Jul; 15 (7): 1843–1854. doi: 10.1111/ajt.13182. PMID: 25707487; PMCID: PMC5024030.

11. Dumortier J, Duvoux C, Dubel L, Bazin F, Houssel-Debry P. A Multicenter, Prospective, Observational Study of Conversion from Twice-Daily Immediate-Release to Once-Daily Prolonged-Release Tacrolimus in Liver Transplant Recipients in France: The COBALT Study. Ann Transplant. 2019 Aug 27; 24: 506–516. doi: 10.12659/AOT.916041. PMID: 31451681; PMCID: PMC6728630.

12. Lee SG, Jeng LB, Saliba F, Singh Soin A, Lee WC, De Simone P et al. Efficacy and safety of everolimus with reduced tacrolimus in liver transplant recipients: 24-month results from the pooled analysis of 2 randomized controlled trials. Transplantation. 2021 Jul 1; 105 (7): 1564–1575. doi: 10.1097/TP.0000000000003394. PMID: 33741847; PMCID: PMC8221719.

13. Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fàbrega J, Burrel M, Garcia-Criado Á et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar; 76 (3): 681–693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. PMID: 34801630; PMCID: PMC8866082.

14. Poudel S, Gupta S, Saigal S. Basics and Art of Immunosuppression in Liver Transplantation. J Clin Exp Hepatol. 2024 May-Jun; 14 (3): 101345. doi: 10.1016/j.jceh.2024.101345. PMID: 38450290; PMCID: PMC10912712.