У детей с билиарной атрезией высокая встречаемость редких гаплотипов гена профиброгенного цитокина TGFB1

Цель: оценить встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена TGFB1 – rs1800469, rs1800470, rs1800471 и их гаплотипов у детей с атрезией желчевыводящих путей (АЖВП).

Материалы и методы. Исследовано 106 детей – реципиентов печени в возрасте от 4 до 150 месяцев (медиана – 8), из них 44 мальчика, и 199 здоровых лиц в возрасте 32,7 ± 9,6 года, из них 79 мужчин. Показанием к трансплантации печени детям была АЖВП. Геномную ДНК выделяли из периферической крови с помощью коммерческого набора QIAamp DNA Blood Mini Kit на автоматическом анализаторе QIAcube. ОНП rs1800469, rs1800470, rs1800471 гена TGFB1 определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью зондов TaqMan на амплификаторе CFX96.

Результаты. У детей с АЖВП встречаемость изученных ОНП гена TGFB1 составила: для rs1800469 – 38% гомозигот GG, 50% гетерозигот АG и 12% гомозигот АА; rs1800470 – 39% АА, 44% АG, 17% GG; rs1800471 – 88% CC, 12% GC, 0% GG. Распределение всех 3 ОНП соответствовало закону Харди–Вайнберга. Для rs1800469 и rs1800470 частоты генотипов и аллелей у детей с АЖВП не отличались от такового у здоровых лиц, тогда как для rs1800471 гетерозиготный генотип GC встречался в 3 раза чаще у детей с АЖВП, чем у здоровых. Анализ гаплотипов показал наличие 6 основных сочетаний; 2 наиболее частых суммарно имели около 66% пациентов и 91% здоровых лиц, каждая из частот практически не различалась в группах сравнения. Достоверные различия выявлены в частоте 3 более редких гаплотипов – A-A-C, G-G-C и G-A-G в положении rs1800469, rs1800470, rs1800471, которые у пациентов с АЖВП наблюдались чаще, соответственно в 3,10 (ДИ 1,59–6,04; р = 0,001), 3,10 (ДИ 1,55–6,17; р = 0,0015) и 17,02 (ДИ 1,94–149,30; р = 0,011) раза, чем у здоровых лиц.

Заключение. У детей с АЖВП встречаемость гетерозиготного варианта CG rs1800471, а также распределение трех редких гаплотипов A-A-C, G-G-C и G-A-G ОНП rs1800469, rs1800470 и rs1800471 гена TGFB1 значительно отличается от такового у здоровых лиц. Возможно, что носительство редких генотипов и гаплотипов гена TGFB1 может предрасполагать к развитию билиарной атрезии у детей.

1. Готье СВ. Трансплантология XXI века: высокие технологии в медицине и инновации в биомедицинской науке. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2017; 19 (3): 10–32. doi: 10.15825/1995-1191-2017-3-10-32.

2. Elisofon SA, Magee JC, Ng VL, Horslen SP, Fioravanti V, Economides J et al. Society of pediatric liver transplantation: Current registry status 2011–2018. Pediatr Transplant. 2020; 24 (1): 3. doi: 10.1111/petr.13605.

3. Baumann U, Karam V, Adam R, Fondevila C, Dhawan A, Sokal E et al. Prognosis of Children Undergoing Liver Transplantation: A 30-Year European Study. Pediatrics. 2022; 150 (4): e2022057424. doi: 10.1542/peds.2022-057424.

4. Tu CG, Khurana S, Couper R, Ford AW. Kasai hepatoportoenterostomy in South Australia: a case for ‘centralized decentralization’. ANZ J Surg. 2015; 85 (11): 865–868. doi: 10.1111/ans.12522.

5. Davenport M, Muntean A, Hadzic N. Biliary Atresia: Clinical Phenotypes and Aetiological Heterogeneity. J Clin Med. 2021; 10 (23): 5675. doi: 10.3390/jcm10235675.

6. Hellen DJ, Karpen SJ. Genetic Contributions to Biliary Atresia: A Developmental Cholangiopathy. Semin Liver Dis. 2023; 43 (3): 323–335. doi: 10.1055/a-2153-8927.

7. Sutton H, Karpen SJ, Kamath BM. Pediatric Cholestatic Diseases: Common and Unique Pathogenic Mechanisms. Annu Rev Pathol. 2024; 19: 319–344. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-025623.

8. Ирышкин ОЕ, Ильинский ИМ, Цирульникова ОМ, Готье СВ. Патоморфология билиарной атрезии у детей – реципиентов донорской печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2013; 15 (4): 47–54. doi: 10.15825/1995-1191-2013-4-47-54.

9. Grainger DJ, Heathcote K, Chiano M, Snieder H, Kemp PR, Metcalfe JC et al. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type beta1. Hum Mol Genet. 1999; 8 (1): 93–97. doi: 10.1093/hmg/8.1.93.

10. Jian ZH, Wang LC, Lin CC, Wang J. The correlation between plasma cytokine levels in jaundice-free children with biliary atresia. World J Pediatr. 2015; 11 (4): 352–357. doi: 10.1007/s12519-015-0023-5.

11. Kurabekova R, Tsirulnikova O, Pashkova I, Gichkun O, Mozheyko N, Gautier S et al. Transforming growth factor beta 1 levels in the blood of pediatric liver recipients: Clinical and biochemical correlations. Pediatr Transplant. 2020; 24 (3): e13693. doi: 1111/petr.13693.

12. Shah R, Rahaman B, Hurley CK, Posch PE. Allelic diversity in the TGFB1 regulatory region: characterization of novel functional single nucleotide polymorphisms. Hum Genet. 2006; 119 (1–2): 61–74. doi: 10.1007/s00439-005-0112-y.

13. Arrieta-Bolanos E, Madrigal JA, Shaw BE. Novel alleles of the transforming growth factor beta-1 regulatory region and exon 1. Tissue Antigens. 2015; 85 (6): 484–491. doi: 10.1111/tan.12555.

14. Kurabekova RM, Gichkun OE, Tsirulnikova OM, Pashkova IE, Fomina VA, Shevchenko OP et al. Analysis of the Association between the TGFB1 Gene Haplotype and Liver Diseases in Children. Acta Naturae. 2023; 15 (3): 75–81. doi: 10.32607/actanaturae.

15. Solé X, Guinó E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006; 22 (15): 1928–1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268.

16. Барсова Р, Титов Б, Матвеева Н, Фаворов А, Рыбалкин И, Власик Т и др. Участие гена TGFB1 в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда. Acta Naturae (русскоязычная версия) 2012; 4 (2): 76–82.

17. Iriyoda TMV, Flauzino T, Costa NT, Lozovoy MAB, Reiche EMV, Simão ANC. TGFB1 (rs1800470 and rs1800469) variants are independently associated with disease activity and autoantibodies in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Med. 2022; 22 (1): 37–45. doi: 10.1007/s10238-021-00725-9.

18. Ncbi.nlm.nih.gov [Internet]. The National Center for Biotechnology Information. Bethesda: National Library of Medicine; [cited 2024 June 17]. Available from: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=TGFB1].

19. Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006; 24: 99–146.

20. Lam WY, Tang CS, So MT, Yue H, Hsu JS, Chung PH et al. Identification of a wide spectrum of ciliary gene mutations in nonsyndromic biliary atresia patients implicates ciliary dysfunction as a novel disease mechanism. EBioMedicine. 2021; 71 (103530): 27. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.

21. Tsai EA, Grochowski CM, Loomes KM, Bessho K, Hakonarson H, Bezerra JA et al. Replication of a GWAS signal in a Caucasian population implicates ADD3 in susceptibility to biliary atresia. Hum Genet. 2014; 133 (2): 235–243. doi: 10.1007/s00439-013-1368-2.

22. Verkade HJ, Bezerra JA, Davenport M, Schreiber RA, Mieli-Vergani G, Hulscher JB et al. Biliary atresia and other cholestatic childhood diseases: Advances and future challenges. J Hepatol. 2016; 65 (3): 631–642. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.032.