Влияние путей и доз введения мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на эффективность клеточной терапии

Терапевтический потенциал мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК) признан неоспоримым: помимо способности дифференцироваться в различные типы клеток и тем самым участвовать в восстановлении поврежденных тканей и органов они обладают способностью влиять на процессы регенерации посредством секреции паракринных факторов. То есть терапия посредством ММСК представляет собой особый вид медицинского вмешательства, который обладает как системным диапазоном терапевтической эффективности, так и локальной активностью на отдельных участках органов. В течение последних десятилетий терапия ММСК постоянно находится в процессе осторожного перехода от исследовательских разработок к клинически одобренным методам лечения. Согласно данным клинических испытаний, она редко демонстрирует серьезные нежелательные явления, хорошо переносится и достаточно безопасна в краткосрочном диапазоне, однако вместе с тем она имеет ряд ограничений по применению, в основном вследствие риска злокачественной трансформации. Успешность трансплантации стволовых клеток при лечении различных заболеваний подтверждена как в доклинических исследованиях, так и в клинической практике. Главными вопросами, возникающими при оценке терапевтической эффективности клеточной терапии посредством ММСК, являются тип клеток (адипогенные, костномозговые и т. д.), способ их введения, количество вводимых клеток, оптимальное количество инъекций. Появляется все больше экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о том, что как адекватный путь введения, так и адекватная доза могут повысить вероятность успеха терапии с использованием ММСК. Каждый путь введения клеток сопряжен с определенными издержками и преимуществами. Однако в целом данные о сравнительной эффективности различных путей введения клеток достаточно противоречивы. Вопрос оптимальной дозы трансплантируемых клеток также дебатируется, поскольку высокие дозы ММСК могут повышать риски осложнений и не оказывать должного эффекта как при системном, так и при локальном введении. Эти аспекты требуют дополнительной систематизации имеющихся данных для достижения максимального эффекта применения клеточной терапии путем выбора наиболее безопасных и целесообразных подходов.

1. Caplan AI. Mesenchymal stem cells: time to change the name! Stem cells. Transl Med. 2017; 6 (6): 1445–1451. doi: 10.1002/sctm.17-0051.

2. Потапнев МП. Пути повышения эффективности клеточной терапии на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. Гены и клетки. 2021; 16 (4): 22–28. doi: 10.23868/202112003.

3. Москалев АВ, Гумилевский БЮ, Апчел АВ, Цыган ВН. Стволовые клетки и их физиологические эффекты. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2019; 68 (4): 172–180.

4. Han Y, Li X, Zhang Y, Han Y, Chang F, Ding J. Mesenchymal stem cells for regenerative medicine. Cells. 2019; 8 (8): 886. doi: 10.3390/cells8080886.

5. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P et al. Mesenchymal stromal cell therapeutic delivery: translational challenges to clinical application. Front Immunol. 2019; 10: 1645. doi: 10.3389/fimmu.2019.01645.

6. Паюшина ОВ, Цомартова Р, Черешнева ЕВ, Иванова МЮ, Кузнецов СЛ. Регуляторное влияние мезенхимных стромальных клеток на развитие фиброза печени: клеточно-молекулярные механизмы и перспективы клинического применения. Журнал общей биологии. 2020; 81 (2): 83–95. doi: 10.31857/S0044459620020062.

7. Popova AP, Bozyk PD, Goldsmith AM, Linn MJ, Lei J, Bentley JK, Hershenson MB. Autocrine production of TGF-β1 promotes myofibroblastic differentiation of neonatal lung mesenchymal stem cells. Am J Physiol: Lung Cell Mol Physiol. 2010; 298: 735–743. doi: 10.1152/ajplung.00347.2009.

8. García-Sánchez D, Fernández D, Rodríguez-Rey JC, Pérez-Campo FM. Enhancing survival, engraftment, and osteogenic potential of mesenchymal stem cells World J Stem Cells. 2019; 11 (10): 748–763. doi: 10.4252/wjsc.v11.i10.748.

9. Di Matteo B, Vandenbulcke F, Vitale ND, Iacono F, Ashmore K, Marcacci M, Kon E. Minimally manipulated mesenchymal stem cells for the treatment of knee osteoarthritis: A systematic review of clinical evidence. Stem Cells Int. 2019; 2019: 1735242. doi: 10.1155/2019/1735242.

10. Wang Z, Wang L, Su X, Pu J, Jiang M, He B. Rational transplant timing and dose of mesenchymal stromal cells in patients with acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 1–10. doi: 10.1186/s13287-016-0450-9.

11. Жидкова ОВ. Взаимодействие мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток в условиях пониженного содержания кислорода и провоспалительной активации: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2020; 24.

12. De Becker A, Riet IV. Homing and migration of mesenchymal stromal cells: How to improve the efficacy of cell therapy? World Stem Cells. 2016; 8 (3): 73–87. doi: 10.4252/wjsc.v8.i3.73.

13. Heirani-Tabasi A, Toosi S, Mirahmadi M, Mishan MA, Bidkhori HR, Bahrami AR et al. Chemokine receptors expression in MSCs: Comparative analysis in different sources and passages. Tissue Eng Regen Med. 2017; 14 (5): 605–615. doi: 10.1007/s13770-017-0069-7.

14. Lin W, Xu L, Zwingenberger S. Mesenchymal stem cells homing to improve bone healing. J Orthop Translat. 2017; 9: 19–27. doi: 10.1016/j.jot.2017.03.002.

15. Wang M, Liang C, Hu H, Zhou L, Xu B, Wang X et al. Intraperitoneal injection (IP), Intravenous injection (IV) or anal injection (AI)? Best way for mesenchymal stem cells transplantation for colitis. Sci Rep. 2016; 6 (1): 30696. doi: 10.1038/srep30696.

16. Cui LL, Kerkelä E, Bakreen A, Nitzsche F, Andrzejewska A, Nowakowski A et al. The cerebral embolism evoked by intra-arterial delivery of allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells in rats is related to cell dose and infusion velocity. Stem Cell Res Ther. 2015; 6 (1): 11. doi: 10.1186/scrt544.

17. Майбородин ИВ, Маслов РН, Михеева ТВ, Хоменюк СВ, Майбородина ВИ, Морозов ВВ и др. Распределение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток и их детрита по организму после подкожного введения. Журнал общей биологии. 2020; 81 (2): 96–107. doi: 10.31857/S0044459620020050.

18. Aguado BA, Mulyasasmita W, Su J, Lampe KJ, Heilshorn SC. Improving viability of stem cells during syringe needle flow through the design of hydrogel cell carriers. Tissue Eng Part A. 2012; 18 (7–8): 806–815. doi: 10.1089/ten.tea.2011.0391.

19. Weiss AR, Dahlke MN. Immunomodulation by mesenchymal stem cells (MSCs): mechanisms of action of living, apoptotic, and dead MSCs. Front Immunol. 2019; 10: 1191. doi: 10.3389/fimmu.2019.01191.

20. Zhuang WZ, Lin YH, Su LJ, Wu MS, Jeng HY, Chang HC et al. Mesenchymal stem/stromal cell-based therapy: mechanism, systemic safety and biodistribution for precision clinical application. J Biomed Sci. 2021; 28 (1): 28. doi: 10.1186/s12929-021-00725-7.

21. Levy O, Kuai R, Siren EM, Bhere D, Milton Y, Nissar N et al. Shattering barriers toward clinically meaningful MSC therapies. Sci Adv. 2020; 6 (30): eaba6884. doi: 10.1126/sciadv.aba6884.

22. Kouroupis D, Sanjurjo-Rodriguez C, Jones E, Correa D. Mesenchymal stem cell functionalization for enhanced therapeutic applications. Tissue Eng Part B Rev. 2019; 25 (1): 55–77. doi: 10.1089/ten.teb.2018.0118.

23. Kabat M, Bobkov I, Kumar S, Grumet M. Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004–2018: Is efficacy optimal in narrow dose range? Stem cells Transl Med. 2020; 9 (1): 17–27. doi: 10.1002/sctm.19-0202.

24. Ramalho BS, de Almeida FM, Sales CM, de Lima S, Martinez AMB. Injection of bone marrow mesenchymal stem cells by intravenous or intraperitoneal routes is a viable alternative to spinal cord injury treatment in mice. Neural Regen Res. 2018; 13 (6): 1046–1053. doi: 10.4103/1673-5374.233448.

25. Yousefi F, Ebtekar M, Soleimani M, Soudi S, Hashemi SM. Comparison of in vivo immunomodulatory effects of intravenous and intraperitoneal administration of adipose-tissue mesenchymal stem cells in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Int Immunopharmacol. 2013; 17 (3): 608–616. doi: 10.1016/j.intimp.2013.07.016.

26. Castelo-Branco MT, Soares ID, Lopes DV, Buongusto F, Martinusso CA, do Rosario A Jr et al. Intraperitoneal but not intravenous cryopreserved mesenchymal stromal cells home to the inflamed colon and ameliorate experimental colitis. PloS One. 2012; 7 (3): e33360. doi: 10.1371/journal.pone.0033360.

27. Yang H, Feng F, Fu Q, Xu S, Hao X, Qiu Y et al. Human induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells promote healing via TNF-α-stimulated gene-6 in inflammatory bowel disease models. Сell Death Dis. 2019; 10 (10): 718. doi: 10.1038/s41419-019-1957-7.

28. Gonçalves FC, Schneider N, Pinto FO, Meyer FS, Visioli F, Pfaffenseller B et al. Intravenous vs intraperitoneal mesenchymal stem cells administration: what is the best route for treating experimental colitis? World J Gastroenterol. 2014; 20 (48): 18228–18239. doi: 10.3748/wjg.v20.i48.18228.

29. Li C, Wu X, Tong J, Yang X, Zhao J, Zheng Q et al. Comparative analysis of human mesenchymal stem cells from bone marrow and adipose tissue under xeno-free conditions for cell therapy. Stem Cell Res Ther. 2015; 6 (1): 55. doi: 10.1186/s13287-015-0066-5.

30. Heo JS, Choi Y, Kim HS, Kim HO. Comparison of molecular profiles of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, umbilical cord blood, placenta and adipose tissue. Int J Mol Med. 2016; 37 (1): 115–125. doi: 10.3892/ijmm.2015.2413.

31. Zhang K, Jiang IY, Wang B, Li T, Shang D, Zhang X. Mesenchymal stem cell therapy: a potential treatment targeting pathological manifestations of traumatic brain injury. Oxid Med Cell Longev. 2022; 2022: 4645021. doi: 10.1155/2022/4645021.

32. Sala E, Genua M, Petti L, Arena V. Mesenchymal stem cells reduce colitis in mice via release of TSG6, independently of their localization to the intestine. Gastroenterol. 2015; 149 (1): 163–176. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.013.

33. Braid LR, Wood CA, Wiese DM, Ford BN. Intramuscular administration potentiates extended dwell time of mesenchymal stromal cells compared to other routes. Cytotherapy. 2018; 20 (2): 232–244. doi: 10.1016/j.jcyt.2017.09.

34. Арутюнян ИВ, Фатхудинов ТХ, Ельчанинов ФВ, Макаров АВ, Васюкова ОА, Усман НЮ и др. Исследование механизмов терапевтической активности аллогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток пупочного канатика в модели ишемии задних конечностей крыс. Гены и клетки. 2018; 13 (1): 82–89. doi: 10.23868/201805010.

35. Fu Y, Karbaat L, Wu L, Leijten J, Both SK, Karperien M. Trophic effects of mesenchymal stem cells in tissue regeneration. Tissue Eng Part B Rev. 2017; 23 (6): 515–528. doi: 10.1089/ten.teb.2016.0365.

36. Калинина ЮА, Гилерович ЕГ, Коржевский ДЭ. Астроциты и их участие в механизмах терапевтического действия мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при ишемическом повреждении головного мозга. Гены и клетки. 2019; 14 (1): 33–40. doi: 10.23868/201903004.

37. Александров ВН, Камилова ТА, Мартынов БВ, Калюжная ЛИ. Клеточная терапия при ишемическом инсульте. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2013; 43 (3): 199–205.

38. Коткас ИЕ, Земляной ВП. Эффективность использования стволовых клеток в лечении цирроза печени (экспериментальное исследование). Таврический медико-биологический вестник. 2020; 23 (1): 54–61. doi: 10.37279/2070-8092-2020-23-1-54-61.

39. Маклакова ИЮ, Гребнев ДЮ, Юсупова ВЧ, Примакова ЕА. Изучение хоуминга ММСК после резекции печени. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019; 63 (1): 40–45. doi: 10.25557/00312991.2019.01.40-45.

40. Дорошенко ОС, Прокопова АВ, Гостюхина АА. Биохимические показатели сыворотки крови у крыс при аллоксан-индуцированном диабете и его коррекции клетками костного мозга. Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины: тезисы докл. науч. конф. Томск, 2020: 480–483.

41. Chen Y, Li J, Ma B, Li N, Wang S, Sun Z et al. MSC-derived exosomes promote recovery from traumatic brain injury via microglia/macrophages in rat. Aging. 2020; 12 (18): 18274–18296. doi: 10.18632/aging.103692.

42. Matthay MA, Pati S, Lee JW. Concise review: mesenchymal stem (stromal) cells: biology and preclinical evidence for therapeutic potential for organ dysfunction following trauma or sepsis. Stem Cells. 2017; 35 (2): 316–324. doi: 10.1002/stem.2551.

43. Nitkin CR, Rajasingh J, Pisano C, Besner GE, Thébaud B, Sampath V. Stem cell therapy for preventing neonatal diseases in the 21th century: current understanding and challenges. Pediatr Res. 2019; 87 (2): 265–276. doi: 10.1038/s41390-019-0425-5.

44. Hlebokazov F, Dakukina T, Potapnev M, Kosmacheva S, Moroz L, Misiuk N et al. Clinical benefits of single vs repeated courses of mesenchymal stem cell therapy in epilepsy patients. Clin Neurol Neurosurg. 2021; 207: 106736. doi: 10.1016/j.clineuro.2021.106736.

45. Grégoire C, Lechanteur C, Briquet A, Baudoux É, Baron F, Louis E, Beguin Y. Review article: mesenchymal stromal cell therapy for inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45 (2): 205–221. doi: 10.1111/apt.13864.

46. Elgaz S, Kuçi Z, Kuçi S, Bönig H, Bader P. Clinical use of mesenchymal stromal cells in the treatment of acute graft-versus-host disease. Transf Med Hemother. 2019; 46 (1): 27–34. doi: 10.1159/000496809.

47. Сергиенко НВ, Налетова ЕН. Влияние клеточной терапии на биохимические маркеры сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердц а. Научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2016; 1: 50–56.

48. Смолянинов АБ, Иволгин ДА, Айзенштадт АА. Мезенхимальные стволовые клетки: перспективы применения в кардиологии. Кардиологический вестник. 2013; 8 (2): 5–11.

49. Andrzejewska А, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal stem cells for neurological disorders. Adv Sci. 2021; 8 (7): 2002944. doi: 10.1002/advs.202002944.

50. Tian C, Wang X, Wang X, Wang L, Wang X, Wu S, Wan Z. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture. Exp Clin Transplant. 2013; 11 (2): 176–181. doi: 10.6002/ect.2012.0053.

51. Viet QHN, Nguyen VQ, Le Hoang DM, Thi THP, Tran HP, Thi CHC. Ability to regulate immunity of mesenchymal stem cells in the treatment of traumatic brain injury. Neurol Sci. 2022; 43 (3): 2157–2164. doi: 10.1007/s10072021-05529-z.

52. Zhang Z, Wang FS. Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis. J Hepatol. 2013; 59 (1): 183–185. doi: 10.1016/j.jhep.2013.01.018.

53. Коткас ИЕ, Енукашвили НИ, Асадулаев ШМ, Чубарь АВ. Использование клеточных технологий в лечении цирроза печени (оценка эффективности и способ визуализации введенных аутологичных мезенхимальных стволовых клеток). Наука и инновации в медицине. 2020; 5 (3): 197–203. doi: 10.35693/2500-1388-20205-3-197-203.

54. Конев ВА, Лабутин ДВ, Божкова СА. Экспериментальное обоснование клинического применения стимуляторов остеогенеза в травматологии и ортопедии (обзор литературы). Сибирское медицинское обозрение. 2021; 4 (130): 5–17. doi: 10.20333/25000136-2021-4-5-17.

55. Чеботарева АА. Влияние интактных и апоптоз-индуцированных мезенхимальных стволовых клеток на динамику апоптоза в почечной ткани при экспериментальном остром повреждении почек. Вестник новых медицинских технологий. 2016; 23 (4): 88–93. doi: 10.12737/23855.

56. Демьяненко ЕВ, Глухов АИ, Грызунова ГК. Влияние мезенхимальных стволовых клеток на показатели апоптоза в паренхиме почек на фоне экспериментального стресса. Acta Biomedica Scientifica. 2019; 4 (1): 138–142. doi: 10.29413/ABS.20194.1.21.

57. Shakouri-Motlagh A, O’Connor AJ, Brennecke SP, Kalionis B, Heath DE. Native and solubilized decellularized extracellular matrix: A critical assessment of their potential for improving the expansion of mesenchymal stem cells. Acta Biomater. 2017; 55: 1–12. doi: 10.1016/j.actbio.2017.04.014.

58. Galipeau J, Sensebe L. Mesenchymal stromal cells: clinical challenges and therapeutic opportunities. Cell Stem Cell. 2018; 22: 824–833. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004.

59. Алейникова НЕ, Чижик ВА, Бойко АВ, Нижегородова ДБ, Зафранская ММ, Пономарев ВВ. Опыт применения клеточной терапии болезни Паркинсона: эффективность малоинвазивных способов трансплантаций. Наука и здравоохранение. 2021; 23 (2): 81–91. doi: 10.34689/SH.2021.23.2.008.