Аналоги нейтрофильно-лимфоцитарного отношения циркулирующего пула стволовых и незрелых гемопоэтических клеток для мониторинга состояния трансплантата печени

Цель: изучить применимость нейтрофильно-лимфоцитарного отношения (НЛО) для мониторирования состояния реципиентов и возможной минимизации поддерживающей иммуносупрессивной терапии в отдаленном периоде после трансплантации печени (ТП).

Материалы и методы. Образцы крови 19 реципиентов с удовлетворительной функцией трансплантата исследованы методом проточной цитофлуорометрии в различные сроки после ТП c использованием маркеров стволовых гемопоэтиеских клеток CD133, их CD31-производных и белка альфа-фетопротеина (АФП) в сравнении с конвенциальным НЛО.

Результаты. Применение аналогов НЛО с CD133 и СD31 для мониторинга состояния трансплантата печени обусловлено их высоким представительством в ткани печени. Их значения изменяются в отдаленном посттрансплантационном периоде (от 1,5 до 6–7 лет после ТП) ≈20-кратно и разнонаправленно, но при условии измерения только их коммитированных к печени клеточных фракций, несущих маркер АФП.

Заключение. В отличие от обычного НЛО поддержание достигнутого к 1,5 годам после ТП наименьшего уровня «аналога» НЛО CD31AFP можно считать критерием успешности иммуносупрессивной терапии в позднем периоде после трансплантации печени. Разработанная методика может быть использована для принятия решения о сокращении или прекращении медикаментозной профилактики отторжения.

1. Aberg F, Gissler M, Karlsen TH, Ericzon BG, Foss A, Rasmussen A et al. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population-based Nordic study. Hepatology. 2015; 61 (2): 668–677. doi: 10.1002/hep.27538.

2. Шевченко ОП, Курабекова РМ, Цирульникова ОМ. Биомаркеры иммунной толерантности при трансплантации печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016; 18 (3): 137–144. doi.org/10.15825/1995-1191-2016-3-137-144.

3. Луньков ВД, Маевская МВ, Цветаева ЕК, Мендез АГ, Жаркова МС, Ткаченко ПЕ, Ивашкин ВТ. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 47–61. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-47-61.

4. Fock RA, Blatt SL Beutler B, Pereira J, Tsujita M, de Barros FEV, Borelli P. Study of lymphocyte subpopulations in bone marrow in a model of protein-energy malnutrition. Nutrition. 2010; 26: 1021–1028. doi: 10.1016/j.nut.2009.08.026.

5. Angelico R, Parente A, Manzia TM. Using a weaning immunosuppression protocol in liver transplantation recipients with hepatocellular carcinoma: a compromise between the risk of recurrence and the risk of rejection? Transl Gastroenterol Hepatol. 2017; 21 (2): 74. doi: 10.21037/tgh.2017.08.07. PMID: 29034347.

6. Pravisani R, Mocchegiani F, Isola M, Lorenzin D, Adani GL, Cherchi V et al. Postoperative trends and prognostic values of inflammatory and nutritional biomarkers after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Cancers (Basel). 2021; 13 (3): 513. doi: 10.3390/cancers13030513. PMID: 33572776.

7. Lansdorp PM. Telomeres stem cells, and hematology. Blood. 2008; 111 (4): 1759–1766. doi: 10.1182/blood-2007-09-084913.

8. Lin BY, Zhou L, Geng L, Zheng ZY, Jia JJ, Zhang J et al. High neutrophil-lymphocyte ratio indicates poor prognosis for acute-on-chronic liver failure after liver transplantation. World J Gastroenterol. 2015; 21 (11): 3317–3324. doi: 10.3748/wjg.v21.i11.3317. PMID: 25805939.

9. Shoutko AN. The possible involvement of apoptotic decay of terminal deoxynucleotidyl transferase-positive lymphocytes in the reutilization of the extracellular DNA fragments by surrounding living cells. Open J of Biophysics. 2021; 11 (04): 371–382. doi: 10.4236/ojbiphy.2021.114014.

10. Huang L, Zheng Y, Yuan X, Ma Y, Xie G, Wang W et al. Decreased frequencies and impaired functions of the CD31+ subpopulation in Treg cells associated with decreased FoxP3 expression and enhanced Treg cell defects in patients with coronary heart disease. Clin Exp Immunol. 2017; 187 (3): 441–454. doi: 10.1111/cei.12897. PMID: 27997991.

11. Шутко АН, Герасимова ОА, Марченко НВ, Жеребцов ФК. Индукция циркулирующих CD133+ стволовых лимфоцитов, коммитированных к ткани печени, у пациентов из листа ожидания трансплантации. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (4): 43–51. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2020-4-43-51.

12. Shoutko AN, Gerasimova OA, Ekimova LP, Zherebtsov FK, Mus VF, Matyurin KS et al. Lymphocyte reproductive activity normalized to numbers of hematopoietic stem cells in blood and rate of death in fatal diseases. Int J of Genetics and Genomics. 2017; 5: 54–62. doi: 10.11648/j.ijgg.20170505.12.

13. Lué A, Solanas E, Baptista P, Lorente S, Araiz JJ, Garcia-Gil A et al. How important is donor age in liver transplantation? World J Gastroenterol 2016 June 7; 22 (21): 4966–4976. doi: 10.3748/wjg.v22.i21.4966.

14. Lombard CA, Prigent J, Sokal EM. Human Liver Progenitor Cells for Liver Repair. Cell Med. 2013; 5 (1): 1–16. doi: 10.3727/215517913X666459.

15. Shoutko AN. Tissues Protein Microenvironment and Survival by Age at Cancers. Acta Scientific Cancer Biology. 2022; 6: 20–27. doi: 10.31080/ASCB.2022.06.0380.

16. Drzewiecki K, Choi J, Brancale J, Leney-Greene MA, Sari S, Dalgiç B et al. GIMAP5 maintains liver endothelial cell homeostasis and prevents portal hypertension. J Exp Med. 2021; 7 (218): e20201745. https://doi.org/10.1084/jem.20201745.

17. Hu M, Li S, Menon S, Liu B, Hu MS, Longaker MT et al. Expansion and hepatic differentiation of adult bloodderived CD34+ progenitor cells and promotion of liver regeneration after acute injury. Stem Cells Transl Med. 2016; 5 (6): 723–732. doi: 10.5966/sctm.2015-0268.

18. Schwartzenberg S, Mor A, Luboshits G, Planer D, Deutsch V, Keren G et al. Association between circulating early endothelial progenitors and CD4+CD25+ regulatory T cells: A possible cross-talk between immunity and angiogenesis? American Journal of Immunology. 2005; 1 (4): 143–147. doi: 10.3844/ajisp.2005.143.147.

19. Billaud M, Donnenberg VS, Ellis BW, Meyer EM, Donnenberg AD, Hill JC et al. Classification and functional characterization of vasa vasorum-associated perivascular progenitor cells in human aorta. Stem Cell Reports. 2017; 9 (1): 292–303. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.04.028.

20. Lee JU, Levit R, Yoon YS. Human peripheral blood-derived CD31+ cells have robust angiogenic and vasculogenic properties and are effective for treating ischemic vascular disease. J Am Coll Cardiol. 2010; 56 (7): 593–607. doi: 10.1016/j.jacc.2010.01.070.

21. Abdellatif H, Shiha G. PD-L1 Expression on circulating CD34+ hematopoietic stem cells closely correlated with T-cell apoptosis in chronic hepatitis C infected patients. Int J Stem Cells. 2018; 11 (1): 78–86. doi: 10.15283/ijsc17047.