Персонализированный протокол назначения пролонгированной формы такролимуса реципиентам почечного трансплантата в раннем послеоперационном периоде

Цель: разработать персонализированный алгоритм назначения такролимуса пролонгированного действия и проанализировать первые результаты его применения в сравнении с ретроспективной контрольной группой.

Материалы и методы. В первую контрольную группу «Стандартного протокола» вошли 228 пациентов, оперированных в ГКБ им. С.П. Боткина с июня 2018 года по ноябрь 2021 года, в послеоперационном периоде которым назначался такролимус в стартовой стандартной дозировке 0,2 мг/кг. Вторую группу составили 75 пациентов, оперированных с декабря 2021 года по ноябрь 2022 года, в послеоперационном лечении которых использовался персонализированный протокол назначения такролимуса пролонгированного действия. Индукционная иммуносупрессия была одинакова в обеих группах. Целевой концентрацией такролимуса в раннем послеоперационном периоде считали 10-12 нг/мл для всех пациентов. Критериями сравнения являлись: частота развития гипериммуносупрессии (С0 такролимуса более 15 нг/мл), частота развития острого отторжения и инфекционных осложнений в первый месяц после операции, частота развития и длительность отсроченной функции почечного трансплантата (ОФПТ), а также длительность госпитализации.

Результаты. Гипериммуносупрессия была статистически значимо ниже в группе персонализированного протокола, в I группе - 36,7%, во II группе - 87,5% (р < 0,001). Во II группе также было отмечено снижение частоты ранних инфекционных осложнений: 5,4% против 13,2%, однако без достижения уровня статистической значимости (р = 0,088). Частота развития ОФПТ в I группе составила 25,4% (58 из 228), во II - 22,7% (17 из 75). Длительность госпитализации во II группе была также статистически значимо ниже: 13 койко-дней против 19 (р = 0,033). В обеих подгруппах ни у одного пациента не было развития острого отторжения в первый месяц после операции (р = 1).

Заключение. Разработанный персонализированный протокол назначения пролонгированной формы такролимуса пациентам после трансплантации почки позволяет достичь рекомендованных для раннего послеоперационного периода целевых концентраций препарата с низким риском развития гипоиммуносупрессии и ассоциированного с ним острого отторжения трансплантата при достоверно меньшей частоте развития гипериммуносупрессии.

1. Azarfar A, Ravanshad Y, Mehrad-Majd H, Esmaeeli M, Aval SB, Emadzadeh M et al. Comparison of tacrolimus and cyclosporine for immunosuppression after renal transplantation: An updated systematic review and metaanalysis. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2018; 29 (6): 13761385. PMID: 30588970. https://doi.org/10.4103/1319-2442.248292.

2. Liu JY, You RX, Guo M, Zeng L, Zhou P, Zhu L et al. Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppressant after renal transplantation: a meta-analysis and economics evaluation. Am J Ther. 2016; 23 (3): e810-e824. PMID: 25299636. https://doi.org/10.1097/mjt.0000000000000150.

3. Kasiske BL, Zeier MG, Chapman JR, Craig JC, Ek-berg H, Garvey CA et al. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients: a summary. Kidney international. 2010; 77 (4): 299-311. PMID: 19847156. https://doi.org/10.1038/ki.2009.377.

4. Xia T, Zhu S, Wen Y, Gao S, Li M, Tao X et al. Risk factors for calcineurin inhibitor nephrotoxicity after renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2018; 28 (12): 417-428. PMID: 29535503. https://doi.org/10.2147/dddt.s149340.

5. Yu M, Liu M, Zhang W, Ming Y. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacogenetics of tacrolimus in kidney transplantation. Curr Drug Metab. 2018; 19 (6): 513-522. PMID: 29380698. https://doi.org/10.2174/1389200219666180129151948.

6. Hoskova L, Malek I, Kopkan L, Kautzner J. Pathophysiological mechanisms of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity and arterial hypertension. Physiol Res. 2017; 66 (2): 167-180. PMID: 27982677. https://doi.org/10.33549/physiolres.933332.

7. Bahl D, Haddad Z, Datoo A, Qazi YA. Delayed graft function in kidney transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2019; 24 (1): 82-86. PMID: 30540574. https://doi.org/10.1097/mot.0000000000000604.

8. Ro H, Jeong JC, Kong JM, Min JW, Park SK, Lee J et al. The tacrolimus metabolism affect post-transplant outcome mediating acute rejection and delayed graft function: analysis from Korean Organ Transplantation Registry data. Transpl Int. 2021 Jan; 34 (1): 163-174. PMID: 33098694. https://doi.org/10.1111/tri.13777.

9. Шабунин АВ, Дроздов ПА, Нестеренко ИВ, Макеев ДА, Журавель ОС, Астапович СА. Факторы риска отсроченной функции почечного трансплантата от посмертного донора. Трансплантология. 2022; 14 (3): 265-277. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-3-265-277.

10. Tholking G, Schutte-Nutgen K, Schmitz J, Rovas A, Dah-men M, Bautz J et al. A low tacrolimus concentration/ dose ratio increases the risk for the development of acute calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity. J Clin Med. 2019; 8 (10): 1586. PMID: 31581670. https://doi.org/10.3390/jcm8101586.

11. El-AgroudyAE, AlarrayedSM, Al-Ghareeb SM, FaridE, Alhelow H, Abdulla S. Efficacy and safety of early tacrolimus conversion to sirolimus after kidney transplantation: Long-term results of a prospective randomized study. Indian J Nephrol. 2017; 27 (1): 28-36. PMID: 28182044. https://doi.org/10.4103/0971-4065.176146.

12. Ульянкина ИВ, Резник ОН, Мойсюк ЯГ. Применение эверолимуса при трансплантации почек от доноров с расширенными критериями. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 11 (4): 103109. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2009-4-103-109.

13. Галеев ШР, Галеев РХ, Хасанова МИ, Готье СВ. Сравнительный анализ протоколов индукции иммуносупрессивной терапии у реципиентов почечных трансплантатов (ретроспективный обзор). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (2): 44-52. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2020-2-44-52.

14. Ghadimi M, Dashti-Khavidaki S, Khatami MR, Mahda-vi-Mazdeh M, Gatmiri M, Minoo FS et al. Comparing the effect of immediate versus delayed initiation of tacrolimus on delayed graft function in Kidney transplant recipients: A randomized open-label clinical trial. J Res Pharm Pract. 2018; 7 (2): 69-76. PMID: 30050959. htt-ps://doi.org/10.4103/jrpp.jrpp_17_90.

15. Liu Y, Liu H, Shen Y, Chen Y, Cheng Y. Delayed initiation of tacrolimus is safe and effective in renal transplant recipients with delayed and slow graft function. Transplant Proc. 2018; 50 (8): 2368-2370. PMID: 30316359. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2018.03.101.

16. Jacobson PA, Schladt D, Israni A, Oetting WS, Lin YC, Leduc R et al. Genetic and clinical determinants of early, acute calcineurin inhibitor-related nephrotoxicity: results from a kidney transplant consortium. Transplantation. 2012; 93 (6): 624-631. PMID: 22334041. https://doi.org/10.1097/tp.0b013e3182461288.

17. Рузибакиева МР, Арипова ТУ, Хаджибаев ФА, Шарипова ВХ, Азизова ЗШ. Применение генотипирова-ния полиморфизма cyp3a5 для коректировки дозы такролимуса при трансплантации почки. Российский иммунологический журнал. 2019; 13 (2-1): 499-502. https://doi.org/rn.31857/Sm28722m006944-3.

18. Andrews LM, Hesselink DA, van Gelder T, Koch BCP, Cornelissen EAM, Bruggemann RJM et al. A population pharmacokinetic model to predict the individual starting dose of tacrolimus following pediatric renal transplantation. Clin Pharmacokinet. 2018; 57 (4): 475-489. PMID: 28681225. https://doi.org/rn.m07/s40262-017-0567-8.

19. Sallustio BC, Noll BD, Hu R, Barratt DT, Tuke J, Col-ler JK et al. Tacrolimus dose, blood concentrations and acute nephrotoxicity, but not CYP3A5/ABCB1 genetics, are associated with allograft tacrolimus concentrations in renal transplant recipients. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87 (10): 3901-3909. PMID: 33646566. https://doi.org/10.1111/bcp.14806.

20. Shuker N, Bouamar R, van Schaik RH, Clahsen-van Groningen MC, Damman J, Baan CC et al. A randomized controlled trial comparing the efficacy of Cyp3a5 genotype-based with body-weight-based tacrolimus dosing after living donor kidney transplantation. Am J Transplant. 2016; 16 (7): 2085-2096. PMID: 26714287. htt-ps://doi.org/10.1111/ajt.13691.

21. Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W. et al. Supplemental Material Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98 (1): 19-24. PMID: 25801146. https://doi.org/10.1002/cpt.113.