Применение поликлональных антител у доноров со смертью мозга при пересадке почек

Целью данного исследования явилась разработка протокола медикаментозной защиты трансплантатов для повышения эффективности пересадки почек с помощью применения препарата поликлональных антител (ПКАТ) за счет элиминации из кровотока донора активированных форм нейтрофилов, хемо- и цитокинов, снижения уровня экспрессии молекул адгезии на эндотелии сосудов почек на предтрансплантационном этапе.

Материалы и методы. В 2017 году нами был разработан и впервые применен протокол лекарственной коррекции ишемически-реперфузионного повреждения (ИРП) у донора с установленным диагнозом «смерть головного мозга» (ДСМ). Учитывая ограниченный временной интервал после процедуры диагностики смерти мозга, препарат «Тимоглобулин» (Sanofi Genzyme, Франция) вводился в организм донора в дозе 8 мг/кг внутривенно в течение 6 часов. Перед введением препарата и непосредственно перед началом холодовой перфузии выполнялся развернутый клинический анализ крови и биопсии трансплантатов почек. В исследуемую группу были включены 10 ДСМ (ср. возраст – 39,3 ± 4,4 года), которым вводился антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ), группой сравнения были 10 ДСМ (ср. возраст – 38,5 ± 4,3 года) без применения нового протокола. Донорские почки были пересажены 40 реципиентам (ср. возраст – 47,5 ± 4,3 года), которые также были разделены на 2 группы, в зависимости от полученного трансплантата (с АТГ и без АТГ). В центре органного донорства сформирован биобанк образцов от доноров различных категорий, в т. ч. с применением протокола терапевтической коррекции ИРП, и реципиентов для ретроспективной оценки эффективности применения ПКАТ.

Результаты. По данным проведенной оценки результатов клинического анализа крови, в группе с введением АТГ наблюдалась устойчивая лейкопения (нейтропения и лимфопения) 1,46 ± 0,18 × 109/л. У 15 (75%) реципиентов почек, полученных от доноров с введением АТГ, наблюдалась немедленная функция трансплантата, в контрольной группе – у 10 (50%) реципиентов.

Выводы. Полученные данные свидетельствуют о перспективности внедрения предложенного протокола в клиническую практику, что позволит улучшить качество получаемых трансплантатов, их пригодность к дальнейшей пересадке, увеличить срок функционирования трансплантата за счет элиминации лейкоцитов как фактора возникновения ИРП, предупреждения развития ранней трансплантационной нефропатии, увеличения «донорского пула» за счет использования доноров с расширенными критериями (ДРК).

1. McFarlane PA. Should patients remain on intensive hemodialysis rather than choosing to receive a kidney transplant? Seminars in Dialysis. 2010; 23: 516–519. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00740.x. PMID: 21039877.

2. Bahadur MM, Binnani P, Gupta R, Pattewar S. Marginal donor kidney in a marginal recipient: Five year follow-up. Indian J Nephrol. 2010; 20 (2): 100–102. doi: 10.4103/0971-4065.65306. PMID: 20835327.

3. Barba J, Zudaire J, Robles JE, Rosell D, Berian JM, Pascual I. Complications of kidney transplantation with grafts from expanded criteria donors. World J Urol. 2013; 31: 893–899. doi: 10.1007/s00345-012-0831-3. PMID: 22290479.

4. Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Delayed graft function: risk factors and implications for renal allograft survival. Transplantation. 1997; 63: 968–974. doi: 10.1097/00007890-199704150-00011. PMID: 9112349.

5. Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing Renal Function by GFR Prediction Equations in Kidney Transplantation. American Journal of Transplantation. 2005; 5: 1175–1176. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.00939.x. PMID: 15888019.

6. De Vries DK, Lindeman JHN, Ringers J, Reinders MEJ, Rabelink TJ, Schaapherder AFM. Donor brain death predisposes human kidney grafts to a proinflammatory reaction after transplantation. American Journal of Transplantation. 2011; 11 (5): 1064–1070. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03466.x. PMID: 21449948.

7. Yarlagadda SG, Coca SG, Formica Jr RN, Poggio ED, Parikh CR. Association between delayed graft function and allograft and patient survival: a systematic review and meta-analysis. Nephrology Dialysis Transplantation. 2009; 24 (3): 1039–1047. doi: 10.1093/ndt/gfn667. PMID: 19103734.

8. Hashemi P et al. NETosis in ischemic/reperfusion injuries: An organ-based review. Life Sci. 2022; 290: 120158. doi: 10.1016/j.lfs.2021.120158. PMID: 34822798.

9. Cahilog Z et al. The Role of Neutrophil NETosis in Organ Injury: Novel Inflammatory Cell Death Mechanisms. Inflammation. 2020; 43 (6): 2021–2032. doi: 10.1007/s10753-020-01294-x. PMID: 32830308.

10. Nakamura K, Kageyama S, Kupiec-Weglinski JW. Innate immunity in ischemia-reperfusion injury and graft rejection. Curr Opin Organ Transplant. 2019; 24 (6): 687–693. doi: 10.1097/MOT.0000000000000709. PMID: 31592839.

11. Иванов КП, Левкович ЮИ. Изменение микроциркуляции при лейкоцитозе. Физиол журн. 1992; 76: 321–326.

12. Schofield ZV, Woodruff TM, Halai R, Wu MC, Cooper MA. Neutrophils – a key component of ischemia-reperfusion injury. Shock. 2013; 40 (6): 463–70. doi: 10.1097/SHK.0000000000000044. PMID: 24088997.

13. Liew PX, Kubes P. The neutrophil’s role during health and disease. Physiological reviews. 2019: 99 (2): 1223–1248. doi: 10.1152/physrev.00012.2018.

14. Carbone F, Bonaventura A, Montecucco F. NeutrophilRelated Oxidants Drive Heart and Brain Remodeling After Ischemia/Reperfusion Injury. Front Physiol. 2020; 10: 1587. doi: 10.3389/fphys.2019.01587. PMID: 32116732.

15. Tejchman K et al. The Role of Endothelins, IL-18, and NGAL in Kidney Hypothermic Machine Perfusion. Biomedicines. 2021; 9 (4): 417. doi: 10.3390/biomedicines9040417. PMID: 33924469.

16. Qi H, Yang S, Zhang L. Neutrophil Extracellular Traps and Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis and Thrombosis. Front Immunol. 2017; 8: 928. doi: 10.3389/fimmu.2017.00928. PMID: 28824648.

17. Mittal M et al. Neutrophil Activation of Endothelial CellExpressed TRPM2 Mediates Transendothelial Neutrophil Migration and Vascular Injury. Circ Res. 2017; 121 (9): 1081–1091. doi: 10.1161/circresaha.117.311747. PMID: 28790198.

18. Urisono Y et al. Von Willebrand Factor Aggravates Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury by Promoting Neutrophil Recruitment in Mice. Thromb Haemost. 2018; 118 (4): 700–708. doi: 10.1055/s-0038-1636529. PMID: 29618155.

19. Fernández AR, Sánchez-Tarjuelo R, Cravedi P, Ochando J, López-Hoyos M. Review: Ischemia Reperfusion Injury-A Translational Perspective in Organ Transplantation. Int J Mol Sci. 2020; 21 (22): 8549. doi: 10.3390/ijms21228549. PMID: 33202744.

20. Trzpis M et al. Expression of EpCAM is up-regulated during regeneration of renal epithelia. J Pathol. 2008; 216 (2): 201–208. doi: 10.1002/path.2396. PMID: 18702175.

21. Akhtar AM et al. In vivo quantification of VCAM-1 expression in renal ischemia reperfusion injury using non-invasive magnetic resonance molecular imaging. PLoS One. 2010; 5 (9): 34–35. doi: 10.1371/journal.pone.0012800. PMID: 20877722.

22. Hanif Z et al. Role of biobanks in transplantation. Annals of medicine and surgery. 2018; 28: 30–33. doi: 10.1016/j.amsu.2018.02.007.