Клинические исследования препаратов клеточной терапии: опыт рассмотрения зарубежными регуляторными органами

В настоящее время проблема внедрения в медицинскую практику в Российской Федерации препаратов на основе жизнеспособных клеток человека – биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) – включает, в том числе, отсутствие опыта проведения клинических исследований (КИ) таких препаратов и их экспертной оценки в рамках национальной процедуры государственной регистрации. В мировой практике к началу 2020 г. известно более 30 препаратов клеточной терапии (препаратов на основе клеток и тканей человека), которые прошли процедуру рассмотрения результатов клинических исследований в рамках получения разрешения на продажу регуляторными органами США, Европейского союза, Японии, Южной Кореи. Большинство препаратов для клеточной терапии предназначены для лечения тяжелых орфанных заболеваний и жизнеугрожающих состояний, потребность в лечении которых в настоящее время не обеспечена традиционными лекарственными препаратами или методами. Целью данного исследования является анализ мирового опыта проведения клинических исследований препаратов клеточной терапии и рассмотрения регуляторными органами их результатов в рамках получения разрешения на продажу. Особое внимание было уделено КИ, на основе которых препарат получал разрешение на маркетинговую авторизацию (государственную регистрацию): типам и количеству КИ, количеству пациентов, участвующих в КИ, выводам, сделанным экспертами регуляторных органов по эффективности, безопасности и отношению ожидаемой пользы к возможному риску применения этих препаратов. Преимущественно препараты были разрешены к применению на основе неконтролируемых КИ II фаз, в качестве контрольных групп сравнения использовался исторический контроль, плацебо или введение в КИ группы без применения препарата; количество пациентов в большинстве КИ было ограниченным, особенно для препаратов, предназначенных для лечения редких генетических заболеваний, а также препаратов, разрешенных к применению в Японии.

биомедицинский клеточный продукт, препараты на основе клеток и тканей человека, клеточная терапия, клинические исследования, выводы регуляторных органов

1. Государственный реестр лекарственных средств [Internet]. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.

2. Summary Basis for Regulatory Action: KYMRIAH, ALL [Internet]. – Food and Drug Administration, 2017. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM577221.pdf.

3. Summary basis for regulatory action – YESCARTA, DLBCL [Internet]. – Food and Drug Administration, 2017. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM584335.pdf.

4. Assessment report. Kymriah (EMA/462626/2018) [Internet]. – European Medicines Agency, 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/kymriah-epar-public-assessment-report_en.pdf.

5. Assessment report. Yescarta (EMA/CHMP/481168/2018) [Internet]. – European Medicines Agency, 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/yescarta-epar-public-assessment-report_en.pdf.

6. Summary Basis for Regulatory Action – KYMRIAH, DLBCL [Internet]. – Food and Drug Administration; 2018. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM606836.pdf.

7. Van Den Neste E, Schmitz N, Mounier N, Gill D, Linch D, Tmeny M et al. Outcomes of diffuse large Bcell lymphoma patients relapsing after autologous stem cell transplantation: an analysis of patients included in the CORAL study. Bone marrow transplantation. 2017; 52 (2): 216–221. doi: 10.1038/bmt.2016.213.

8. Van Den Neste E, Schmitz N, Mounier N, Gill D, Linch D, Tmeny M et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Bone marrow transplantation. 2016; 51 (1): 51–57. doi: 10.1038/bmt.2015.213.

9. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, Miklos DB, Lekakis LJ, Oluwole OO et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. The lancet oncology. 2019; 20 (1): 31–42. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7.

10. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J, Westin J et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017; 130 (16): 1800–1808. doi: 10.1182/blood-2017-03-769620.

11. EPAR summary for the public. Holoclar (EMA/6865/2015) [Internet]. – European Medicines Agency, 2015. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/holoclar-epar-summary-public_en.pdf.

12. Summary of product characteristics. Holoclar [Internet]. – European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/holoclar-epar-product-information_en.pdf.

13. Assessment report. Zalmoxis (EMA/ CHMP/589978/2016) [Internet]. – European Medicines Agency, 2016. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/zalmoxis-epar-publicassessment-report_en.pdf.

14. McBlane JW. Preclinical safety evaluation [Internet]. – 2016. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000211287.pdf.

15. Summary of the risk management plan (RMP) for Holoclar (ex vivo expanded autologous human corneal epithelial cells containing stem cells) (EMA/26006/2015) [Internet]. – European Medicines Agency, 2015. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/rmpsummary/holoclar-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf.

16. Detela G, Lodge A. EU regulatory pathways for ATMPs: standard, accelerated and adaptive pathways to marketing authorization. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019;13: 205–232. doi: 10.1016/j.omtm.2019.01.010.

17. EPAR summary for the public. Zalmoxis (EMA/454627/2016) [Internet]. – European Medicines Agency, 2016. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/zalmoxis-epar-summary-public_en.pdf.

18. Summary of product characteristics. Alofisel [Internet]. – European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/ alofisel-epar-product-information_en.pdf.

19. Assessment report. Alofisel (EMA/CHMP/64055/2018) [Internet]. – European Medicines Agency, 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/alofisel-epar-public-assessment-report_en.pdf.

20. EPAR summary for the public. Alofisel (darvadstrocel) (EMA/1380/2018) [Электронный ресурс]. – European Medicines Agency, 2017. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/alofisel-epar-summary-public_en.pdf.

21. Summary of product characteristics. Spherox [Internet]. – European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/spherox-epar-product-information_en.pdf .

22. EPAR summary for the public. Spherox (EMA/326337/2017) Spherox [Internet]. – European Medicines Agency, 2017. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/spherox-epar-summary-public_en.pdf.

23. Summary of risk management plan for Spherox (spheroids of human autologous matrix-associated chondrocytes) [Internet]. – European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/rmp-summary/spherox-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf.

24. Hassan A, Booth C, Brightwell A, Allwood Z, Veys P, Rao K et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. Blood. 2012; 120 (17): 3615–3624. doi: 10.1182/blood-2011-12-396879.

25. EPAR summary for the public. Strimvelis (EMA/ CHMP/249031/2016) [Internet]. – European Medicines Agency, 2016. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/strimvelis-epar-summary-public_en.pdf.

26. Assessment report. Strimvelis (EMA/ CHMP/272303/2016 Rev 1) [Internet]. – European Medicines Agency, 2016. Available from: https://www. ema.europa.eu/documents/assessment-report/strimvelisepar-public-assessment-report_en.pdf.

27. Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S et al. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Blood. 2016; 128 (1): 45–54. doi: 10.1182/blood-2016-01-688226.

28. Assessment report. Zynteglo. [Internet]. – European Medicines Agency, 2019. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/zyntegloepar-public-assessment-report_en.pdf.

29. Summary Basis for Regulatory Action. LAVIV® [Internet]. Available from: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723023939/https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM262780.pdf.

30. Fibrocell Science Inc [Internet]. Available from: http://www.annualreports.com/HostedData/AnnualReportArchive/f/NASDAQ_FCSC_2016.pdf.

31. Pharmaceutical administration and regulations in Japan [Internet]. – Japan Pharmaceutical Manufacturers Association, 2017. Available from: http://www.jpma.or.jp/english/parj/pdf/2017.pdf.

32. Report on the Deliberation Results. HeartSheet [Internet]. – 2015. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000215222.pdf.

33. Terumo [Internet] – Available from: http://www.terumo.com/.

34. Review Report. JACE [Internet]. – 2007. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000223079.pdf.

35. JACE. To all of our investors [Internet]. – 2013. Available from: http://www.jpte.co.jp/english/ir/messages/20130626.html.

36. Report on the Deliberation Results. JACE [Internet]. – 2016. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000223080.pdf.

37. Report on the Deliberation Results. Temcell [Internet]. – 2015. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000215658.pdf.

38. Osiris Therapeutics, Inc. [Internet]. Available from: http://www.osiris.com/.

39. Lee JH, Lee JH, Lim YS, Yeon JE, Song TJ, Yu SJ et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokineinduced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015; 148 (7): 1383–1391. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.055.

40. Lee JW, Lee SH, Youn YJ, Ahn MS, Kim JY, Yoo BS et al. A randomized, open-label, multicenter trial for the safety and efficacy of adult mesenchymal stem cells after acute myocardial infarction. J Korean med sci. 2014; 29 (1): 23–31. doi: 10.3346/jkms.2014.29.1.23.