Гемодинамическая активация фактора Виллебранда: экспериментальное исследование для прогнозирования тромбообразования медицинских изделий, функционирующих в кровотоке

Цель работы: оценить влияние гемодинамической нагрузки на функциональную активность фактора фон Виллебранда (ФВ) в условиях in vitro и определить возможности использования этих данных для прогнозирования тромбообразования при испытаниях медицинских изделий, функционирующих в кровотоке. Материалы и методы. Использовалась свежая обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) человека. В замкнутой системе с перистальтическим насосом моделировались стеноз-подобные условия (диаметр канала 0,7 мм), обеспечивавшие скорости сдвига γ = 1000, 3000 и 5000 с^–1. Контроль проводился в канале диаметром 3 мм. Активность фактора фон Виллебранда (vWF Act, %) определялась после одного и двух циклов циркуляции. Результаты. В контрольных условиях снижение активности ФВ было минимальным (до 69,2% после двух циклов). В стеноз-подобных каналах отмечалось достоверное уменьшение активности ФВ, выраженность которого зависела от скорости сдвига: при γ = 1000 с^–1 – до 65,1%, при γ = 3000 с^–1 – до 63,6%, при γ = 5000 с^–1 – до 62,6%. Наибольшее падение наблюдалось уже после первого прохождения через сужение. Микроскопически при γ = 5000 с^–1 выявлялись агрегаты тромбоцитов. Заключение. Установлено, что повышение скорости сдвига приводит к активации и деградации ФВ, преимущественно за счет утраты высокомолекулярных мультимеров. Эти данные подтверждают ключевую роль гидродинамических параметров в нарушении гемостаза при стенозах и использовании устройств механической поддержки кровообращения. Включение оценки активности ФВ и мультимерного профиля в протоколы испытаний сосудистых протезов и экстракорпоральных систем может повысить точность прогнозирования их гемосовместимости.

1. Грудинин НВ, Богданов ВК, Бучнев АС, Есипова ОЮ. Разработка экстракорпорального насоса для системы ЭКМО. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024; 26 (4): 133–139. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-4-149-156.

2. Кулешов АП, Иткин ГП, Байбиков АС. Разработка центробежного насоса канального типа. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018; 20 (3): 32–39. ttps://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-3-32-39.

3. Кулешов АП, Иткин ГП, Бучнев АС, Дробышев АА. Математическая оценка гемолиза канального центробежного насоса. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (3): 79–85. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2020-3-79-85.

4. Иткин ГП, Дмитриева ОЮ, Бучнев АС, Дробышев АА, Кулешов АП, Волкова ЕА и др. Результаты экспериментальных исследований детского осевого насоса «ДОН-3». Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018; 20 (2): 61–68. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-2-61-68.

5. Mei X, Lu B, Wu P, Zhang L. In vitro study of red blood cell and VWF damage in mechanical circulatory support devices based on blood-shearing platform. Proc Inst Mech Eng H. 2022 Jun; 236 (6): 860–866. doi: 10.1177/09544119221088420.

6. Naveed A, Naveed B, Khan MA, Asif T. Gastrointestinal bleeding in recipients of left ventricular assist devices – a systematic review. Heart Fail Rev. 2023 Sep; 28 (5): 1163–1175. doi: 10.1007/s10741-023-10313-6.

7. Pham OL, Feher SE, Nguyen QT, Papavassiliou DV. Distribution and history of extensional stresses on vWF surrogate molecules in turbulent flow. Sci Rep. 2022 Jan 7; 12 (1): 171. doi: 10.1038/s41598-021-04034-9.

8. Jahangiri P, Veen KM, van Moort I, Bunge JH, Constantinescu A, Sjatskig J еt al. Early Postoperative Changes in Von Willebrand Factor Activity Are Associated With Future Bleeding and Stroke in HeartMate 3 Patients. ASAIO J. 2025 Jan 1; 71 (1): 27–35. doi: 10.1097/MAT.0000000000002250.

9. Rauch A, Susen S, Zieger B. Acquired von Willebrand Syndrome in Patients With Ventricular Assist Device. Front Med (Lausanne). 2019 Feb 5; 6: 7. doi: 10.3389/fmed.2019.00007.

10. Porter S, Clark IM, Kevorkian L, Edwards DR. The ADAMTS metalloproteinases. Biochem J. 2005 Feb 15; 386 (Pt 1): 15–27. doi: 10.1042/BJ20040424.

11. Waldow HC, Westhoff‑Bleck M, Widera C, Templin C, von Depka M. Acquired von Willebrand syndrome in adult patients with congenital heart disease. Int J Cardiol. 2014 Oct 20; 176 (3): 739–745. doi: 10.1016/j.ij-card.2014.07.104.

12. Truskey GA, Yuan F, Katz DF. Transport Phenomena in Biological Systems. 2nd ed. Pearson/Prentice Hall; 2009. ISBN: 978-0131569881. 888 p.

13. Sakariassen KS, Orning L, Turitto VT. The impact of blood shear rate on arterial thrombus formation. Future Sci OA. 2015 Nov 1; 1 (4): FSO30. doi: 10.4155/fso.15.28.

14. Gogia S, Neelamegham S. Role of fluid shear stress in regulating VWF structure, function and related blood disorders. Biorheology. 2015; 52 (5–6): 319–335. doi: 10.3233/BIR-15061.

15. Chan CHH, Inoue M, Ki KK, Murashige T, Fraser JF, Simmonds MJ еt al. Shear‐dependent platelet aggregation size. Artif Organs. 2020 Dec; 44 (12): 1286–1295. doi: 10.1111/aor.13783.

16. Vincent F, Rauch A, Spillemaeker H, Vincentelli A, Paris C, Rosa M еt al. Real-Time Monitoring of von Willebrand Factor in the Catheterization Laboratory: The Seatbelt of Mini-Invasive Transcatheter Aortic Valve Replacement? JACC Cardiovasc Interv. 2018 Sep 10; 11 (17): 1775–1778. doi: 10.1016/j.jcin.2018.05.047.

17. Bańka P, Wybraniec M, Bochenek T, Gruchlik B, Burchacka A, Swinarew A еt al. Influence of Aortic Valve Stenosis and Wall Shear Stress on Platelets Function. J Clin Med. 2023 Sep 29; 12 (19): 6301. doi: 10.3390/jcm12196301.

18. Dong C, Kania S, Morabito M, Zhang XF, Im W, Oztekin A еt al. A mechano-reactive coarse-grained model of the blood-clotting agent von Willebrand factor. J Chem Phys. 2019 Sep 28; 151 (12): 124905. doi: 10.1063/1.5117154.

19. Shiraishi Y, Tachizaki Y, Inoue Y, Hayakawa M, Yamada A, Kayashima M еt al. Hemolysis and von Willebrand factor degradation in mechanical shuttle shear flow tester. J Artif Organs. 2021 Jun; 24 (2): 111–119. doi: 10.1007/s10047-020-01219-3.

20. Кулешов АП, Грудинин НВ, Бучнев АС, Еленкин ВА, Шилкин ДН, Богданов ВК. Оценка гемолиза крови при оптимизации крыльчатки центробежного насоса ROTAFLOW. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2025; 27 (3): 117–124. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-3-117-124.

21. Кулешов АП, Грудинин НВ, Бучнев АС. Оптимизация ротора центробежного насоса ROTAFLOW. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2025; 27 (3): 125–113. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-3-125-133.

22. Wang Y, Nguyen KT, Ismail E, Donoghue L, Giridharan GA, Sethu P еt al. Effect of pulsatility on shear-induced extensional behavior of Von Willebrand factor. Artif Organs. 2022 May; 46 (5): 887–898. doi: 10.1111/aor.14133.

23. Jhun CS, Xu L, Siedlecki C, Bartoli CR, Yeager E, Lukic B еt al. Kinetic and Dynamic Effects on Degradation of von Willebrand Factor. ASAIO J. 2023 May 1; 69 (5): 467–474. doi: 10.1097/MAT.0000000000001848.

24. Hennessy‑Strahs S, Kang J, Krause E, Dowling RD, Rame JE, Bartoli CR. Patient-specific severity of von Willebrand factor degradation identifies patients with a left ventricular assist device at high risk for bleeding. J Thorac Cardiovasc Surg. 2024 Jan; 167 (1): 196–204. doi: 10.1016/j.jtcvs.2022.03.018.

25. Есипова ОЮ, Богданов ВК, Есипов АС, Кулешов АП, Бучнев АС, Волкова ЕА и др. Разработка нового малообъемного оксигенатора и создание гидродинамического стенда для ex vivo перфузии легких на мелких животных. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023; 25 (3): 106–112. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2024-3-176-182.

26. Есипова ОЮ, Бучнев АС, Дробышев АА, Кулешов АП, Грудинин НВ, Богданов ВК. Оценка производительности трансфера кислорода малогабаритного мембранного оксигенатора. Медицинская техника. 2023; 4 (340): 21–25.

27. Itkin GP, Bychnev AS, Kuleshov AP, Drobyshev AA. Haemodynamic evaluation of the new pulsatile-flow generation method in vitro. Int J Artif Organs. 2020 Mar; 43 (3): 157–164. doi: 10.1177/0391398819879939.

28. Бучнев АС, Кулешов АП, Есипова ОЮ, Дробышев АА, Грудинин НВ. Гемодинамическая оценка устройства генерации пульсирующего потока в системах обхода левого желудочка сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023; 25 (1): 106–112. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2019-3-69-75.

29. Pham OL, Feher SE, Nguyen QT, Papavassiliou DV. Computations of the shear stresses distribution experienced by passive particles as they circulate in turbulent flow: A case study for vWF protein molecules. PloS One. 2022; 17 (8): e0273312. doi: 10.1371/journal.pone.0273312.

30. Хайрисламов КЗ. Течение Пуазейля для жидкости с переменной вязкостью. Вестник Южно‑Уральского государственного университета. Серия «Математика. Механика. Физика». 2013; 5 (2): 170–173.

31. Казаков ЛИ. Развитие течения Пуазейля в круглой трубе. – Деп. в ВИНИТИ РАН 07.10.2019, № 80-В2019. 32 с.

32. Holmes AP, Ray CJ, Kumar P, Coney AM. A student practical to conceptualize the importance of Poiseuille’s law and flow control in the cardiovascular system. Adv Physiol Educ. 2020 Sep 1; 44 (3): 436–443. doi: 10.1152/advan.00004.2019.

33. Бокерия ЛА, Новикова СП. Протезы кровеносных сосудов и кардиохирургические заплаты с тромборезистентными, антимикробными свойствами и нулевой хирургической пористостью. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2008; 9 (4): 5–20.

34. Салохединова РР, Новикова СП, Орлова АА, Цыганков ЮМ, Сергеев АА, Афанасьева ЕА. Оценка тромборезистентности протезов кровеносных сосудов с модифицирующим гепариновым покрытием. Сердечно‑сосудистые заболевания. Бюллетень НМИЦ сердечно‑сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. 2023; 24 (4): 337–346. doi: 10.24022/1810-0694-2023-24-4-337-346.

35. Steiger T, Foltan M, Philipp A, Mueller T, Gruber M, Bredthauer A еt al. Accumulations of von Willebrand factor within ECMO oxygenators: Potential indicator of coagulation abnormalities in critically ill patients? Artif Organs. 2019 Nov; 43 (11): 1065–1076. doi: 10.1111/aor.13513.

36. Liu L, Chen S, Hu D, Zhu Y, Wu C, Liu A еt al. Von Willebrand factor in ECMO: a dynamic modulator of hemorrhage and thrombosis. Shock. 2025 Sep 1; 64 (3): 291–302. doi: 10.1097/SHK.0000000000002632.

37. Van Den Helm S, Letunica N, Barton R, Weaver A, Yaw HP, Karlaftis V еt al. Changes in von Willebrand Factor Multimers, Concentration, and Function During Pediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation. Pediatr Crit Care Med. 2023 Apr 1; 24 (4): 268–276. doi: 10.1097/PCC.0000000000003152.