vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2016-4-87-92vtio-704Research ArticleТрансплантация сердца и вспомогательное кровообращениеHeart Transplantation and Assisted CirculationМИКРОИГЛЫ КАК СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ИНСУЛИНАMICRONEEDLES AS A WAY TO INCREASE THE TRANSDERMAL INSULIN DELIVERYКузнецоваЕ. Г.KuznetsovaE. G.

Адрес: 123182, г. Москва, ул. Щукинская, д. 1. Тел. (499) 193-86-62

Address: 1, Shchukinskaya St., Moscow, 123182, Russian Federation. Tel. (499) 193-86-62

kuzeugenia@gmail.comРыжиковаВ. А.RyzhikovaV. A.

Москва, Российская Федерация

Moscow, Russian Federation

СаломатинаЛ. А.SalomatinaL. A.

Москва, Российская Федерация

Moscow, Russian Federation

ТукмачевВ. А.TukmachevV. A.

Москва, Зеленоград, Российская Федерация

Moscow, Zelenograd, Russian Federation

СевастьяновВ. И.SevastianovV. I.

Москва, Российская Федерация

Moscow, Russian Federation

ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава РоссииРоссияV.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artifi cial Organs of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationФГУП «Научно-исследовательский институт физических проблем им. Ф.В. Лукина»РоссияF.V. Lukin Federal Research Institute of Physical ProblemsRussian Federation2016280120171848792Copyright © Кузнецова Е.Г., Рыжикова В.А., Саломатина Л.А., Тукмачев В.А., Севастьянов В.И., 20172017Кузнецова Е.Г., Рыжикова В.А., Саломатина Л.А., Тукмачев В.А., Севастьянов В.И.Kuznetsova E.G., Ryzhikova V.A., Salomatina L.A., Tukmachev V.A., Sevastianov V.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/704Цель исследования

Цель исследования: доказать принципиальную возможность увеличения скорости диффузии инсулина через кожу in vitro с предварительной аппликацией на нее микроигл.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследованиях in vitro была использована микроэмульсионная матричная трансдермальная терапевтическая система инсулина. Лекарственной субстанцией служил полусинтетический генноинженерный инсулин человека. Для усиления диффузионного потока лекарственного вещества были использованы аппликаторы, представляющие собой кремниевые микроиглы длиной 40 и 150 мкм на кремниевой подложке. Динамику выхода инсулина из трансдермальных терапевтических систем через неконсервированную кожу кролика изучали in vitro в стеклянных диффузионных ячейках Франца на анализаторе диффузии лекарственных препаратов HDT 1000 (Copley Scientifi c Ltd., Великобритания). Для отделения спектра поглощения инсулина от спектров поглощения собственных белков кожи при исследовании рабочих растворов гормона на спектрофотометре была использована методика мечения инсулина флуоресцеин изотиоцианатом.

Результаты

Результаты. Показано, что количество инсулина, прошедшее через кожу in vitro из трансдермальной терапевтической системы за 20 часов, составляет 282,5 ± 61,1 и 372,3 ± 7 мкг после предварительной аппликации микроигл размером 40 и 150 мкм соответственно. Это в 1,4 и 1,9 раза больше по сравнению с трансдермальной системой без использования микроигл.

Заключение

Заключение. Найдены условия применения микроигл (длина – 150 мкм, время предварительной аппликации – 1 ч) для повышения диффузии инсулина через кожу из модельной трансдермальной терапевтической системы.

Aim

Aim: to prove the possibility of increasing the diffusion of insulin through the skin in vitro with pre-applying microneedles.

Materials and methods

Materials and methods. Microemulsion for transdermal therapeutic system of insulin has been used in vitro studies. Genetically engineered human insulin has been used in this research. Applicators with silicon microneedles (40 and 150 microns long) have been used to enhance the diffusion fl ux of drug substance. The dynamics of insulin release from the transdermal therapeutic systems through the rabbit skin has been studied in glass Franz diffusion cells in analyzer diffusion of drugs HDT 1000 (Copley Scientifi c Ltd., UK). Insulin has been labeled with fl uorescein isothiocyanate to separate the insulin absorption spectrum from the spectra of native skin proteins at spectrophotometer measurements.

Results

Results. The amounts of insulin delivered through the skin in vitro after previous application of microneedles of 40 and 150 microns are 282.5 ± 61.1 and 372.3 ± 7.0 microgram, respectively. This is 1.4 and 1.9 times more than in the transdermal system without microneedles.

Conclusion

Conclusion. The conditions for increasing the diffusion of insulin through the skin in a model transdermal therapeutic system with microneedles (length – 150 microns, duration of pre-application – 1 hour) have been found.

трансдермальная терапевтическая системамикроиглыдиффузия инсулина.transdermal drug delivery systemmicroneedlesinsulin diffusion.ReferencesShah RB, Patel M, Shah VN. Insulin delivery methods: Past, present and future. Int. J. Pharm. Investig. 2016; Jan–Mar 6 (1): 1–9. doi: 10.4103/2230-973X.176456.Shah RB, Patel M, Shah VN. Insulin delivery methods: Past, present and future. Int. J. Pharm. Investig. 2016; Jan–Mar 6 (1): 1–9. doi: 10.4103/2230-973X.176456.Daugimont L, Baron N, Vandermeulen GL, Pavselj N, Miklavcic D, Jullien M-C Cabodevila G, Mir LM. Hollow Microneedle Arrays for Intradermal Drug Delivery and DNA Electroporation. J. Membrane Biol. 2010; 236: 117–125.Daugimont L, Baron N, Vandermeulen GL, Pavselj N, Miklavcic D, Jullien M-C Cabodevila G, Mir LM. Hollow Microneedle Arrays for Intradermal Drug Delivery and DNA Electroporation. J. Membrane Biol. 2010; 236: 117–125.Chen MC, Ling M, Kusuma SJ. Poly-γ-glutamic acid microneedles with a supporting structure design as a potential tool for transdermal delivery of insulin. Acta Biomater. 2015; 24: 106–116.Chen MC, Ling M, Kusuma SJ. Poly-γ-glutamic acid microneedles with a supporting structure design as a potential tool for transdermal delivery of insulin. Acta Biomater. 2015; 24: 106–116.O’Mahony C. Structural characterization and in vivo reliability evaluation of silicon microneedles. Biomed. Microdevices. 2014; 16 (3): 333–343. doi: 10.1007/s10544-014- 9836-6.O’Mahony C. Structural characterization and in vivo reliability evaluation of silicon microneedles. Biomed. Microdevices. 2014; 16 (3): 333–343. doi: 10.1007/s10544-014- 9836-6.Silpi C, Manish B, Kumar TR. Microneedles in transdermal drug delivery: an unique painless option. International research journal of pharmacy. 2011; 2 (4): 72–78.Silpi C, Manish B, Kumar TR. Microneedles in transdermal drug delivery: an unique painless option. International research journal of pharmacy. 2011; 2 (4): 72–78.Tuan-Mahmood T-M, McCrudden MTC, Torrisi BM, McAlister E, Garland MJ, Singh TRR, Donnelly RF. Microneedles for intradermal and transdermal delivery. Eur. J. Pharm. Sci. 2013; December 18, 50 (5): 623–637. doi:10.1016/j.ejps.2013.05.005.Tuan-Mahmood T-M, McCrudden MTC, Torrisi BM, McAlister E, Garland MJ, Singh TRR, Donnelly RF. Microneedles for intradermal and transdermal delivery. Eur. J. Pharm. Sci. 2013; December 18, 50 (5): 623–637. doi:10.1016/j.ejps.2013.05.005.Kim JY, Han MR, Kim YH, Shin SW, Nam SY, Park JH. Tip-loaded dissolving microneedles for transdermal delivery of donepezil hydrochloride for treatment of Alzheimer’s disease. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. August 2016; 105: 148–155.Kim JY, Han MR, Kim YH, Shin SW, Nam SY, Park JH. Tip-loaded dissolving microneedles for transdermal delivery of donepezil hydrochloride for treatment of Alzheimer’s disease. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. August 2016; 105: 148–155.Kearney MC, Caffarel-Salvador E, Fallows SJ, McCarthy HO, Donnelly RF. Microneedle- mediated delivery of donepezil: Potential for improved treatment options in Alzheimer’s disease. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2016; Jun 103: 43–50. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.03.026.Kearney MC, Caffarel-Salvador E, Fallows SJ, McCarthy HO, Donnelly RF. Microneedle- mediated delivery of donepezil: Potential for improved treatment options in Alzheimer’s disease. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2016; Jun 103: 43–50. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.03.026.Qiu Y, Li C, Zhang S, Yang G, He M, Gao Y. Systemic delivery of artemether by dissolving microneedles. Int. J. Pharm. 2016; Jul 11, 508 (1–2): 1–9. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.05.006.Qiu Y, Li C, Zhang S, Yang G, He M, Gao Y. Systemic delivery of artemether by dissolving microneedles. Int. J. Pharm. 2016; Jul 11, 508 (1–2): 1–9. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.05.006.Zaric M, Ibarzo Yus B, Kalcheva PP, Klavinskis LS. Microneedle-mediated delivery of viral vectored vaccines. Expert Opin. Drug. Deliv. 2016; Sep 7: 1–11. doi: 10.1080/17425247.2016.1232247.Zaric M, Ibarzo Yus B, Kalcheva PP, Klavinskis LS. Microneedle-mediated delivery of viral vectored vaccines. Expert Opin. Drug. Deliv. 2016; Sep 7: 1–11. doi: 10.1080/17425247.2016.1232247.Севастьянов ВИ, Саломатина ЛА, Кузнецова ЕГ, Яковлева НВ, Шумаков ВИ. Трансдермальные системы введения инсулина. Медицинская техника. 2003; 2: 21– 24. Sevast’yanov VI, Salomatina LA, Kuznetsova EG, Jakovleva NV, Shumakov VI. Transdermal’nye sistemy vvedenija insulina. Medicinskaja tehnika. 2003; 2: 21–25. [In Russ, English abstract].Севастьянов ВИ, Саломатина ЛА, Кузнецова ЕГ, Яковлева НВ, Шумаков ВИ. Трансдермальные системы введения инсулина. Медицинская техника. 2003; 2: 21– 24. Sevast’yanov VI, Salomatina LA, Kuznetsova EG, Jakovleva NV, Shumakov VI. Transdermal’nye sistemy vvedenija insulina. Medicinskaja tehnika. 2003; 2: 21–25. [In Russ, English abstract].Севастьянов ВИ, Саломатина ЛА, Кузнецова ЕГ, Собко ОМ, Шумаков ВИ. Матричные и резервуарные трансдермальные терапевтические системы инсулина на основе нетканых и полимерных материалов. Перспективные материалы. 2004; 4: 44–48. Sevast’yanov VI, Salomatina LA, Kuznetsova EG, Sobko OM, Shumakov VI. Matrix and reservoir transdermal therapeutic systems of insulin on nonwoven and polymeric substances base. Perspektivnye Materialy. 2004; 4: 44–48. [In Russ, English abstract].Севастьянов ВИ, Саломатина ЛА, Кузнецова ЕГ, Собко ОМ, Шумаков ВИ. Матричные и резервуарные трансдермальные терапевтические системы инсулина на основе нетканых и полимерных материалов. Перспективные материалы. 2004; 4: 44–48. Sevast’yanov VI, Salomatina LA, Kuznetsova EG, Sobko OM, Shumakov VI. Matrix and reservoir transdermal therapeutic systems of insulin on nonwoven and polymeric substances base. Perspektivnye Materialy. 2004; 4: 44–48. [In Russ, English abstract].Kuznetsova EG, Kuryleva OM, Salomatina LA, Sevastianov VI. Transdermal delivery of insulin from synthetic matrix: experimental investigation and clinical studies. The Internation Journal of Artifi cial Organs. 2005; 28 (9): 896.Kuznetsova EG, Kuryleva OM, Salomatina LA, Sevastianov VI. Transdermal delivery of insulin from synthetic matrix: experimental investigation and clinical studies. The Internation Journal of Artifi cial Organs. 2005; 28 (9): 896.Пат. 2481822 РФ, АНО «ИМБИИТ». Микроэмульсионные композиции для создания трансдермальных и трансмукозальных форм фармацевтических средств и косметических препаратов и способ их получения / Заявитель и патентообладатель Автономная некоммерческая. организация «Институт медико- биологических исследований и технологий» – заявка № 2012106092; заявл. 21.02.2012; опубл. 20.05.1013. ANO «IMBIIT». Mikrojemul’sionnye kompozicii dlja sozdanija transdermal’nyh i transmukozal’nyh form farmacevticheskih sredstv i kosmeticheskih preparatov i sposob ih poluchenija. Patent RF, no. 2481822, 2012.Пат. 2481822 РФ, АНО «ИМБИИТ». Микроэмульсионные композиции для создания трансдермальных и трансмукозальных форм фармацевтических средств и косметических препаратов и способ их получения / Заявитель и патентообладатель Автономная некоммерческая. организация «Институт медико- биологических исследований и технологий» – заявка № 2012106092; заявл. 21.02.2012; опубл. 20.05.1013. ANO «IMBIIT». Mikrojemul’sionnye kompozicii dlja sozdanija transdermal’nyh i transmukozal’nyh form farmacevticheskih sredstv i kosmeticheskih preparatov i sposob ih poluchenija. Patent RF, no. 2481822, 2012.Haugland RP. Covalent fl uorescent probes. Excited of Biopolymers, ed. By Steiner R.F. Plenum Press. N.Y. and London. 1983; 833–836.Haugland RP. Covalent fl uorescent probes. Excited of Biopolymers, ed. By Steiner R.F. Plenum Press. N.Y. and London. 1983; 833–836.Ryzhikova VA, Tikhobayeva AA, Salomatina LA, Kursakov SV, Kuznetsova EG, Kuryleva OM, Sevastianov VI. Effect of the transfer activator on functional properties of the bromocain matrix transdermal therapeutic systems. Inorganic Materials: applied research. 2014; 5 (5): 498–503.Ryzhikova VA, Tikhobayeva AA, Salomatina LA, Kursakov SV, Kuznetsova EG, Kuryleva OM, Sevastianov VI. Effect of the transfer activator on functional properties of the bromocain matrix transdermal therapeutic systems. Inorganic Materials: applied research. 2014; 5 (5): 498–503.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.