Герасимова Ольга Анатольевна. д.м.н., вед. научный сотр. группы трансплантологии ФГБУ РНЦРХТ, заведующая амбулаторным центром трансплантологии, гепатологии и нефрологии
197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70.
Olga Gerasimova
Address: 70, Leningradskaya str., Pesochnyy, St. Petersburg
Санкт-Петербург
St. Petersburg
Санкт-Петербург
St. Petersburg
Санкт-Петербург
St. Petersburg
Цель: обоснование рационального выбора поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени (ТП)
Материалы и методы. В исследование включили 42 реципиента печени от посмертного донора, наблюдавшихся в сроки от 1 мес. до 15 лет после ТП. Средний возраст на момент ТП 49,4 ± 7,0 года. Все пациенты получали эверолимус в сочетании с низкими дозами такролимуса пролонгированного действия. Эверолимус назначен при нефротоксичности такролимуса (13 чел.), гепатоцеллюлярном раке (ГЦР) в анамнезе (21 чел.), развитии злокачественных новообразований (ЗНО) иной локализации de novo (8 чел.). Целевые концентрации такролимуса – 2–3 нг/мл, эверолимуса – 3–8 нг/мл. Оценивали нежелательные явления эверолимуса, динамику концентрации холестерина в сыворотке крови через 12, 36, 60 и 120 мес. от конверсии на эту схему по сравнению с данными от 20 случайно выбранных реципиентов на монотерапии такролимусом. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по CKD-EPI в те же периоды наблюдения. Жесткость печени в kPa определили методом транзиентной эластографии однократно ко времени завершения исследования. В случае ГЦР в анамнезе учитывали исходный уровень альфа-фетопротеина (АФП).
Результаты. Длительное применение эверолимуса с низкими дозами такролимуса пролонгированного действия не привело к ухудшению функции почек (СКФ в начале 84,13 ± 16,70 мл/мин/1,73 м2 и в конце периода наблюдения 84,99 ± 21,30 мл/мин/1,73 м2 достоверно не отличалась), но уровень холестерина в сыворотке крови оставался достоверно выше, чем при использовании монотерапии такролимусом (5,7 ± 0,91 ммоль/л против 4,01 ± 1,21 через 12 мес. наблюдения и 5,52 ± 1,51 ммоль/л против 4,58 ± 0,72 у пациентов на терапии 120 мес.). Из 21 чел. с анамнезом ГЦР рецидив или прогрессирование произошли у 6 пациентов (30%), что зависело от исходного уровня АФП перед ТП – 429,2 ± 306,9 Ме/мл (Z = 4,2, p = 0,0001). Жесткость печени, измеренная однократно в конечной точке ретроспективного исследования, составила 4,8 ± 1,8 kPa (F0–1 по METAVIR).
Заключение. Длительное применение поддерживающей иммуносупрессивной терапии после ТП, сочетающей прием низких доз такролимуса пролонгированного действия с эверолимусом, безопасно, профилактирует нефротоксичность ингибиторов кальциневрина (ИКН), не предотвращает рецидив ГЦР, который зависит от биологической активности опухоли.
Objective: to justify the rational selection of maintenance immunosuppressive therapy following liver transplantation (LT).
Materials and methods. The study included 42 recipients of deceased donor liver grafts, observed for periods ranging from 1 month to 15 years LT. The mean age at transplantation was 49.4 ± 7.0 years. All patients received everolimus in combination with low-dose extended-release tacrolimus. Indications for everolimus therapy were tacrolimus-induced nephrotoxicity (n = 13), history of hepatocellular carcinoma (HCC, n = 21), and development of de novo malignancies at non-hepatic sites (n = 8). Target trough concentrations were 2–3 ng/mL for tacrolimus and 3–8 ng/mL for everolimus. Adverse events of everolimus and serum cholesterol dynamics were assessed at 12, 36, 60, and 120 months after conversion to this regimen, and compared with data from 20 randomly selected recipients maintained on tacrolimus monotherapy. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated using the CKD-EPI equation at the same time points. Liver stiffness (kPa) was measured by transient elastography once at study completion. In patients with a history of HCC, baseline alpha-fetoprotein (AFP) levels were also taken into account.
Results. Long-term use of everolimus with low-dose extended-release tacrolimus did not impair renal function (baseline GFR: 84.13 ± 16.70 mL/min/1.73 m2; final GFR: 84.99 ± 21.30 mL/min/1.73 m2). However, serum cholesterol levels were consistently higher compared with tacrolimus monotherapy (12 months: 5.7 ± 0.91 vs 4.01 ± 1.21 mmol/L; 120 months: 5.52 ± 1.51 vs 4.58 ± 0.72 mmol/L). Among 21 patients with a history of HCC, recurrence or progression occurred in 6 patients (30%), which was associated with elevated baseline AFP levels prior to LT (429.2 ± 306.9 U/mL; Z = 4.2, p = 0.0001). Liver stiffness, assessed once at the endpoint of the retrospective study, averaged 4.8 ± 1.8 kPa, corresponding to F0–1 by the METAVIR scale.
Conclusion. Long-term maintenance therapy with everolimus combined with low-dose extended-release tacrolimus after LT is safe and helps mitigate calcineurin inhibitor (CNI) nephrotoxicity. Nevertheless, this regimen does not prevent recurrent HCC, which depends on the biological activity of the tumor.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.