vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2023-2-158-166vtio-1618Research ArticleДонорство органовOrgan DonationEx vivo перфузия донорских легких с использованием разработанного раствора с последующей ортотопичеcкой левосторонней трансплантацией легкого (экспериментальное исследование)Normothermic ex vivo lung perfusion using a developed solution followed by orthotopic left lung transplantation (experimental study)ГотьеС. В.PashkovI. V.

Москва

Moscow

ПашковИ. В.GautierS. V.

Москва

Moscow

БогдановВ. К.BogdanovV. K.

Москва

Moscow

ОлешкевичД. О.OleshkevichD. O.

Москва

Moscow

БондаренкоД. М.BondarenkoD. M.

Москва

Moscow

МожейкоН. П.MozheikoN. P.

Москва

Moscow

БуненковН. С.BunenkovN. S.

Санкт-Петербург

St. Petersburg

ГрудининН. В.GrudininN. V.

Грудинин Никита Владимирович

123182, Москва, ул. Щукинская, д. 1. Тел. (903) 805-63-58

Nikita Grudinin

1, Shchukinskaya str., Moscow, 123182, Phone: (903) 805-63-58

Zbignev.religa@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial OrgansRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава РоссииРоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Moscow, Russian Federation 2 Sechenov UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава РоссииРоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial OrgansRussian FederationФБГОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России; СПб ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки»РоссияPavlov University№ 4 Almazov National Medical Research Centre; St. Luke’s Clinical HospitalRussian Federation202316072023252158166Copyright © Готье С.В., Пашков И.В., Богданов В.К., Олешкевич Д.О., Бондаренко Д.М., Можейко Н.П., Буненков Н.С., Грудинин Н.В., 20232023Готье С.В., Пашков И.В., Богданов В.К., Олешкевич Д.О., Бондаренко Д.М., Можейко Н.П., Буненков Н.С., Грудинин Н.В.Pashkov I.V., Gautier S.V., Bogdanov V.K., Oleshkevich D.O., Bondarenko D.M., Mozheiko N.P., Bunenkov N.S., Grudinin N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/1618

На сегодняшний день в трансплантологии дефицит донорских органов остается главной проблемой. Особенно это ощущается в трансплантации легких. Трансплантация легких является единственным эффективным методом лечения пациентов с терминальными стадиями респираторной недостаточности. С целью расширения пула эффективных доноров предлагается технология нормотермической ex vivo перфузии, хорошо зарекомендовавшей себя в ряде клинических исследований. Возможность восстанавливать субоптимальные донорские легкие, считавшиеся ранее не пригодными для трансплантации, позволяет улучшить функциональные возможности органа и тем самым увеличить число трансплантаций легких. Однако широкое внедрение технологии ex vivo перфузии сопряжено с высокими финансовыми затратами на расходные материалы и перфузионный раствор.

Цель

Цель: апробировать разработанный раствор на модели ex vivo перфузии донорских легких с последующей ортотопической трансплантацией легкого в условиях эксперимента.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперимент включал стадии эксплантации легких, статическое гипотермическое хранение, процедуру нормотермической ex vivo перфузии и ортотопическую левостороннюю трансплантацию. Перфузия проводилась в замкнутом контуре. В качестве перфузата использовали собственный перфузионный раствор на основе альбумина человека. Время перфузии составляло 2 часа, оценка проводилась каждые 30 минут. Период статического гипотермического хранения после перфузии составил 4 часа во всех наблюдениях. Процедуру ортотопической однолегочной трансплантации выполняли с применением вспомогательного кровообращения, дополненного мембранной оксигенацией. Период наблюдения в послеоперационном периоде составлял 2 часа, после чего проводилась эвтаназия экспериментального животного.

Результаты

Результаты. Показатель респираторного индекса до момента эксплантации донорских легких составлял 310 ± 40 мм рт. ст. На протяжении всей процедуры ex vivo перфузии отмечалась положительная динамика роста PaО2/FiO2. Спустя 120 минут перфузии индекс оксигенации составил 437 ± 25 мм рт. ст. Исходно показатель легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) составлял 300 ± 100 Дин×с/см5, на протяжении всей ex vivo перфузии прослеживалась динамика к снижению показателя ЛСС; на окончание перфузии показатель ЛСС составил 38,5 ± 12 Дин×с/см5.

Заключение

Заключение. Экспериментальное исследование показало возможность проведения безопасной и эффективной процедуры нормотермической ex vivo перфузии с использованием отечественного перфузионного раствора. Разработанный протокол ортотопической трансплантации левого легкого в условиях вспомогательного кровообращения, дополненного мембранной оксигенацией, показал свою эффективность и надежность.

The continued unavailability of adequate organs for transplantation to meet the existing demand has resulted in a major challenge in transplantology. This is especially felt in lung transplantation (LTx). LTx is the only effective method of treatment for patients with end-stage lung diseases. Normothermic ex vivo lung perfusion (EVLP) has been proposed to increase the number of donor organs suitable for transplant – EVLP has proven itself in a number of clinical trials. The ability to restore suboptimal donor lungs, previously considered unsuitable for transplantation, can improve organ functionality, and thus increase the number of lung transplants. However, widespread implementation of ex vivo perfusion is associated with high financial costs for consumables and perfusate.

Objective

Objective: to test the developed solution on an ex vivo lung perfusion model, followed by orthotopic LT under experimental conditions.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment included lung explantation stages, static hypothermic storage, EVLP and orthotopic left LTx. Perfusion was performed in a closed perfusion system. We used our own made human albumin-based perfusion solution as perfusate. Perfusion lasted for 2 hours, and evaluation was carried out every 30 minutes. In all cases, static hypothermic storage after perfusion lasted for 4 hours. The orthotopic single-lung transplantation procedure was performed using assisted circulation, supplemented by membrane oxygenation. Postoperative follow-up was 2 hours, after which the experimental animal was euthanized.

Results

Results. Respiratory index before lung explantation was 310 ± 40 mmHg. The PaO2/FiO2 ratio had positive growth dynamics throughout the entire EVLP procedure. Oxygenation index was 437 ± 25 mm Hg after 120 minutes of perfusion. Throughout the entire EVLP procedure, there was a steady decrease in pulmonary vascular resistance (PVR). Initial PVR was 300 ± 100 dyn×s/cm5; throughout the EVLP, PVR tended to fall, reaching 38,5 ± 12 dyn×s/cm5 at the end of perfusion.

Conclusion

Conclusion. A safe and effective EVLP using our perfusate is possible. The developed orthotopic left lung transplantation protocol under circulatory support conditions, supplemented by membrane oxygenation, showed it is efficient and reliable.

трансплантация легкихдонорствоперфузионные растворыперфузияlung transplantationdonationperfusateperfusionReferencesChambers DC, Perch M, Zuckermann A, Cherikh WS, Harhay MO, Hayes DJ et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-sixth adult lung and heart–lung transplantation Report – 2019; Focus theme: Donor and recipient size match. Journal of Heart and Lung Transplantation. 2019; 38 (10): 1042– 1055. doi: 10.1016/j.healun.2021.07.021.Chambers DC, Perch M, Zuckermann A, Cherikh WS, Harhay MO, Hayes DJ et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-sixth adult lung and heart–lung transplantation Report – 2019; Focus theme: Donor and recipient size match. Journal of Heart and Lung Transplantation. 2019; 38 (10): 1042– 1055. doi: 10.1016/j.healun.2021.07.021.Ohsumi A, Kanou T, Ali A, Guan Z, Hwang DM, Thomas KW et al. A method for translational rat ex vivo lung perfusion experimentation. American Journal of Physiology­Lung Cellular and Molecular Physiology. 2020; 319 (1): 61–70. doi: 10.1152/ajplung.00256.2019.Ohsumi A, Kanou T, Ali A, Guan Z, Hwang DM, Thomas KW et al. A method for translational rat ex vivo lung perfusion experimentation. American Journal of Physiology­Lung Cellular and Molecular Physiology. 2020; 319 (1): 61–70. doi: 10.1152/ajplung.00256.2019.Chakos A, Ferret P, Muston B, Yan TD, Tian DH. Ex vivo lung perfusion versus standard protocol lung transplantation-mid-term survival and meta-analysis. Annals of Cardiothoracic Surgery. 2020; 9 (1): 1–9.Chakos A, Ferret P, Muston B, Yan TD, Tian DH. Ex vivo lung perfusion versus standard protocol lung transplantation-mid-term survival and meta-analysis. Annals of Cardiothoracic Surgery. 2020; 9 (1): 1–9.Nilsson T. Ex vivo Lung Perfusion – Experimental and Clinical Studies. 2018: 88.Nilsson T. Ex vivo Lung Perfusion – Experimental and Clinical Studies. 2018: 88.Zoeller KA. Pulsatile flow does not improve efficacy in ex vivo lung perfusion. The University of Louisville s Institutional Repository. Electronic Theses and Dissertations. 2013: 1651.Zoeller KA. Pulsatile flow does not improve efficacy in ex vivo lung perfusion. The University of Louisville s Institutional Repository. Electronic Theses and Dissertations. 2013: 1651.Готье СВ, Цирульникова ОМ, Пашков ИВ, Грудинин НВ, Олешкевич ДО, Бондаренко ДМ и др. Оценка эффективности разработанного перфузионного раствора для нормотермической ex vivo перфузии легких по сравнению со Steen Solution™ (экспериментальное исследование). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2021; 23 (3): 82–89. doi: 10.15825/1995-1191-2021-3-82-89.Gautier SV, Tsirulnikova OM, Pashkov IV, Grudinin NV, Oleshkevich DO, Bondarenko DM et al. Evaluation of the efficacy of a novel perfusion solution for normothermic ex vivo lung perfusion compared with Steen solution™ (animal experimental study). Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2021; 23 (3): 82–89. doi: 10.15825/1995-1191-2021-3-82-89.Готье СВ, Цирульникова ОМ, Пашков ИВ, Филатов ИА, Богданов ВК, Грудинин НВ и др. Нормотермическая ex vivo перфузия изолированных легких в эксперименте с использованием отечественного перфузионного аппаратного комплекса. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2022; 24 (2): 94–101. doi: 10.15825/1995-1191-2022-2-94-101.Gautier SV, Tsirulnikova OM, Pashkov IV, Filatov IA, Bogdanov VK, Grudinin NV et al. Normothermic ex vivo perfusion of isolated lungs in an experiment using a Russian made perfusion system. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2022; 24 (2): 94–101. doi: 10.15825/1995-1191-2022-2-94-101.Mohan S, Chiles MC, Patzer RE, Pastan SO, Husain SA, Carpenter DJ et al. Factors leading to the discard of deceased donor kidneys in the United States. Kidney. 2018; 94 (1): 187–198. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.016.Mohan S, Chiles MC, Patzer RE, Pastan SO, Husain SA, Carpenter DJ et al. Factors leading to the discard of deceased donor kidneys in the United States. Kidney. 2018; 94 (1): 187–198. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.016.Mattar A, Chatterjee S, Loor G. Bridging to Lung Transplantation. Critical Care Clinics. 2019; 35 (1): 11–25. doi: 10.1016/j.ccc.2018.08.006.Mattar A, Chatterjee S, Loor G. Bridging to Lung Transplantation. Critical Care Clinics. 2019; 35 (1): 11–25. doi: 10.1016/j.ccc.2018.08.006.Buchko MT, Sayed H, Nader SA, Catherine JS, Sanaz H et al. A low-cost Perfusate Alternative for ex vivo lung perfusion. Transplant Proc. 2020; 52 (10): 2941–2946. doi: 10.1016/j.transproceed.2020.05.007.Buchko MT, Sayed H, Nader SA, Catherine JS, Sanaz H et al. A low-cost Perfusate Alternative for ex vivo lung perfusion. Transplant Proc. 2020; 52 (10): 2941–2946. doi: 10.1016/j.transproceed.2020.05.007.Грудинин НВ, Богданов ВК, Шарапов МГ, Буненков НС, Можейко НП, Гончаров РГ и др. Применение пероксиредоксина для прекондиционирования трансплантата сердца крысы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020; 22 (2): 158–164. doi: 10.15825/1995-1191-2020-2-158-164.Grudinin NV, Bogdanov VK, Sharapov MG, Bunenkov NS, Mozheiko NP, Goncharov RG et al. Use of peroxiredoxin for preconditioning of heterotopic heart transplantation in a rat. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2020; 22 (2): 158–164. doi: 10.15825/1995-1191-2020-2-158-164.Cypel M, Keshavjee S. Ex vivo Lung Perfusion. Operative Techniques in Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2014; 19 (4): 433–442. doi: 10.1053/j.optechstcvs.2015.03.001.Cypel M, Keshavjee S. Ex vivo Lung Perfusion. Operative Techniques in Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2014; 19 (4): 433–442. doi: 10.1053/j.optechstcvs.2015.03.001.Kotecha S, Jamie H, Jeremy F, Eldho P, Bronwyn JL, Helen W et al. Continued Successful Evolution of Exten ded Criteria Donor Lungs for Transplantation. Annals of Thoracic Surgery. 2017; 104 (5): 1702–1709.Kotecha S, Jamie H, Jeremy F, Eldho P, Bronwyn JL, Helen W et al. Continued Successful Evolution of Exten ded Criteria Donor Lungs for Transplantation. Annals of Thoracic Surgery. 2017; 104 (5): 1702–1709.Raghu G, Carbone RG. Lung Transplantation: Evolving Knowledge and New Horizons. 2018. 370. doi: 10.1007/978-3-319-91184-7.Raghu G, Carbone RG. Lung Transplantation: Evolving Knowledge and New Horizons. 2018. 370. doi: 10.1007/978-3-319-91184-7.Lee HJ, Hwang Y, Hwang HY, Park IK, Kang CH, Kim YW, Kim YT. Use of Extracorporeal Membrane Oxygenation Prior to Lung Transplantation Does Not Jeopardize Short-term Survival. Transplant Proc. 2015; 47 (9): 2737–2742. doi: 10.1016/j.transproceed.2015.09.061. PMID: 26680084.Lee HJ, Hwang Y, Hwang HY, Park IK, Kang CH, Kim YW, Kim YT. Use of Extracorporeal Membrane Oxygenation Prior to Lung Transplantation Does Not Jeopardize Short-term Survival. Transplant Proc. 2015; 47 (9): 2737–2742. doi: 10.1016/j.transproceed.2015.09.061. PMID: 26680084.Loor G Warnecke G, Villavicencio MA, Smith MA, Kukreja J, Ardehali A et al. Portable normothermic ex-vivo lung perfusion, ventilation, and functional assessment with the Organ Care System on donor lung use for transplantation from extended-criteria donors (EXPAND): a single-arm, pivotal trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2019; 7 (11): 975–984. doi: 10.1016/S22132600(19)30200-0.Loor G Warnecke G, Villavicencio MA, Smith MA, Kukreja J, Ardehali A et al. Portable normothermic ex-vivo lung perfusion, ventilation, and functional assessment with the Organ Care System on donor lung use for transplantation from extended-criteria donors (EXPAND): a single-arm, pivotal trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2019; 7 (11): 975–984. doi: 10.1016/S22132600(19)30200-0.Tane S, Noda K, Shigemura N. Ex vivo Lung Perfusion: A Key Tool for Translational Science in the Lungs. Chest. 2017; 151 (6): 1220–1228. doi: 10.1016/j.chest.2017.02.018.Tane S, Noda K, Shigemura N. Ex vivo Lung Perfusion: A Key Tool for Translational Science in the Lungs. Chest. 2017; 151 (6): 1220–1228. doi: 10.1016/j.chest.2017.02.018.Ordies S, Frick AE, Claes S, Schols D, Verleden SE, Raemdonck DE et al. Prone Positioning During Ex vivo Lung Perfusion Influences regional Edema Accumulation. Journal of Surgical Research. 2019; 239 (16): 300– 308. doi: 10.1016/j.jss.2019.02.003.Ordies S, Frick AE, Claes S, Schols D, Verleden SE, Raemdonck DE et al. Prone Positioning During Ex vivo Lung Perfusion Influences regional Edema Accumulation. Journal of Surgical Research. 2019; 239 (16): 300– 308. doi: 10.1016/j.jss.2019.02.003.Yusen RD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb SB et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-third Adult Heart Transplantation Report – 2016; Focus Theme: Primary Diagnostic Indications for Transplant. Journal of Heart and Lung Transplantation. 2016; 35 (10): 1158–1169. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.014.Yusen RD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb SB et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-third Adult Heart Transplantation Report – 2016; Focus Theme: Primary Diagnostic Indications for Transplant. Journal of Heart and Lung Transplantation. 2016; 35 (10): 1158–1169. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.014.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.