vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2021-3-73-81vtio-1363Research ArticleТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВORGAN TRANSPLANTATIONМикроРНК-27 и -339 при фиброзе миокарда трансплантированного сердца: анализ диагностической значимостиDiagnostic value of microRNA-27 and -339 in heart transplant recipients with myocardial fibrosisШевченкоО. П.ShevchenkoO. P.

Москва

Moscow

ВеликийД. А.VelikiyD. A.

Москва

Moscow

ШарапченкоС. О.SharapchenkoS. O.

Шарапченко Софья Олеговна

123182, Москва, ул. Щукинская, д. 1

Sofya O. Sharapchenko

1, Shchukinskaya str., Moscow, 123182

Nyashka1512@yandex.ruГичкунО. Е.GichkunO. E.

Москва

Moscow

МарченкоА. В.MarchenkoA. V.

Москва

Moscow

УлыбышеваА. А.UlybyshevaA. A.

Москва

Moscow

ПавловВ. С.PavlovV. S.

Москва

Moscow

МожейкоН. П.МоzheikоN. P.

Москва

Moscow

КолосковаН. Н.КoloskovаN. N.

Москва

Moscow

ШевченкоА. О.ShevchenkoA. O.

Москва

Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Sechenov UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава РоссииRussian FederationShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial OrgansRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииRussian FederationShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Pirogov Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет); ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииRussian FederationShumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Sechenov University; Pirogov Medical UniversityRussian Federation2021170920212337381Copyright © Шевченко О.П., Великий Д.А., Шарапченко С.О., Гичкун О.Е., Марченко А.В., Улыбышева А.А., Павлов В.С., Можейко Н.П., Колоскова Н.Н., Шевченко А.О., 20212021Шевченко О.П., Великий Д.А., Шарапченко С.О., Гичкун О.Е., Марченко А.В., Улыбышева А.А., Павлов В.С., Можейко Н.П., Колоскова Н.Н., Шевченко А.О.Shevchenko O.P., Velikiy D.A., Sharapchenko S.O., Gichkun O.E., Marchenko A.V., Ulybysheva A.A., Pavlov V.S., Моzheikо N.P., Кoloskovа N.N., Shevchenko A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/1363

Фиброз миокарда играет ключевую роль в патогенезе сердечной недостаточности. В качестве перспективных профиброгенных биомаркеров, способных сигнализировать о возможном риске негативных событий после трансплантации сердца, выделяют семейство малых некодирующих сигнальных молекул микроРНК.

Цель

Цель: выявить и оценить диагностическую значимость микроРНК, а также комплексных тестов на их основе у реципиентов сердца с фиброзом миокарда трансплантата.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 83 реципиента сердца в возрасте от 16 до 64 (48,4 ± 13,1) лет. В плазме венозной крови измеряли уровень экспрессии пяти микроРНК (miR-27, -101, -142, -339, -424) методом количественной полимеразной цепной реакции; концентрацию галектина-3 определяли иммуноферментным методом.

Результаты

Результаты. Морфологические признаки фиброза миокарда трансплантата верифицированы у 48 реципиентов. У реципиентов сердца с фиброзом миокарда уровни экспрессии miR-27 и miR-339 значимо выше, чем при отсутствии такового (р = 0,018 и р = 0,043 соответственно). Определены диагностически значимые пороговые величины miR-27 и miR-339 в отношении выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца (–4,33 и –5,24 отн. ед. соответственно). Относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантата у реципиентов с величиной экспрессии miR-27 выше порогового уровня составил 1,5 ± 0,157 [95% ДИ 1,104–2,039], р = 0,009; для miR-339 – 1,31 ± 0,130 [95% ДИ 1,018–1,692], р = 0,036. При одновременном уровне экспрессии miR-27 и концентрации галектина-3 выше их рассчитанных пороговых значений риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает до 2,7 ± 0,456 [95% ДИ 1,090–6,524], р = 0,032; при одновременном превышении пороговых значений miR-339 и галектина-3 риск составляет 2,0 ± 0,316 [95% ДИ 1,076–3,717], р = 0,028).

Заключение

Заключение. Экспрессия miR-27 и miR-339 связана с наличием фибротических изменений в миокарде трансплантата. Сочетание молекулярно-генетических и протеомных биомаркеров в одном тесте позволяет повысить его диагностические характеристики в отношении посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца.

Myocardial fibrosis plays a key role in the pathogenesis of heart failure. A family of small non-coding signaling molecules, microRNAs (miRNAs), has been identified as promising profibrogenic biomarkers capable of signaling a possible risk of adverse events after heart transplantation.

Objective

Objective: to identify and evaluate the diagnostic significance of miRNAs, as well as comprehensive miRNA-based tests in heart recipients with graft myocardial fibrosis.

Materials and Methods

Materials and Methods. The study included 83 heart recipients aged 16 to 64 (48.4 ± 13.1) years. The expression levels of five microRNAs (miR-27, -101, -142, -339, -424) in venous blood plasma were measured by quantitative real-time polymerase chain reaction; galectin-3 serum levels were determined by enzyme immunoassay.

Results

Results. Morphological signs of graft myocardial fibrosis were verified in 48 recipients. The miR-27 and miR-339 expression levels were significantly higher in heart recipients with myocardial fibrosis than in those without myocardial fibrosis (p = 0.018 and p = 0.043, respectively). Diagnostically significant threshold levels of miR-27 and miR-339 for detection of myocardial fibrosis in heart transplant recipients were determined (–4.33 and –5.24 units, respectively). The relative risk of detecting graft myocardial fibrosis in recipients with miR-27 expression value above the threshold level was RR = 1.5 ± 0.157 [95% CI 1.104-2.039], p = 0.009; for miR-339, RR = 1.31 ± 0.130 [95% CI 1.018-1.692], p = 0.036. When miR-27 expression levels and galectin-3 serum levels simultaneously exceeded their estimated thresholds, the risk of transplanted heart myocardial fibrosis increased to RR = 2.7 ± 0.456 [95% CI 1.090-6.524], p = 0.032; when miR-339 and galectin-3 simultaneously exceeded threshold values, the risk was RR = 2.0 ± 0.316 [95% CI 1.076-3.717], p = 0.028).

Conclusion

Conclusion. The miR-27 and miR-339 expression levels are associated with the presence of fibrotic changes in the graft myocardium. The combination of molecular-genetic and proteomic biomarkers in one test improves the diagnostic characteristics of these expressions with respect to post-transplant complications in heart recipients.

трансплантация сердцафиброз миокардамикроРНК-27микроРНК-339галектин-3heart transplantationmyocardial fibrosismicroRNA-27microRNA-339galectin-3ReferencesCrespo-Leiro MG, Barge-Caballero G, Couto-Mallon D. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. Curr Opin Cardiol. 2017; 32 (3): 308–315.Crespo-Leiro MG, Barge-Caballero G, Couto-Mallon D. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. Curr Opin Cardiol. 2017; 32 (3): 308–315.Шевченко АО, Никитина ЕА, Колоскова НН, Шевченко ОП, Готье СВ. Контролируемая артериальная гипертензия и выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018; 17 (4): 4–11.Shevchenko AO, Nikitina EA, Koloskova NN, Shevchenko OP, Gautier SV. Kontroliruemaja arterial’naja gipertenzija i vyzhivaemost’ bez nezhelatel’nyh sobytij u recipientov serdca. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2018; 17 (4): 4–11. [In Russ, English abstract].Shah P, Bristow MR, Port JD. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. Curr Heart Fail Rep. 2017; 14 (6): 454–464.Shah P, Bristow MR, Port JD. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. Curr Heart Fail Rep. 2017; 14 (6): 454–464.Huang YM, Li WW, Wu J, Han M, Li BH. The diagnostic value of circulating microRNAs in heart failure. Exp Ther Med. 2019; 17 (3): 1985–2003.Huang YM, Li WW, Wu J, Han M, Li BH. The diagnostic value of circulating microRNAs in heart failure. Exp Ther Med. 2019; 17 (3): 1985–2003.Duong Van Huyen JP, Tible M, Gay A. MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection. European Heart Journal. 2014; 35 (45): 3194–3202.Duong Van Huyen JP, Tible M, Gay A. MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection. European Heart Journal. 2014; 35 (45): 3194–3202.Farid WRR, Pan Q, Van der Meer AJP. Hepatocyte-derived microRNAs as serum biomarkers of hepatic injury and rejection after liver transplantation. Liver Transplantation. 2012; 18 (3): 290–297.Farid WRR, Pan Q, Van der Meer AJP. Hepatocyte-derived microRNAs as serum biomarkers of hepatic injury and rejection after liver transplantation. Liver Transplantation. 2012; 18 (3): 290–297.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001; 25 (4): 402–408.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001; 25 (4): 402–408.Hughes G. Youden’s Index and the Weight of Evidence Revisited. Methods Inf Med. 2015; 54 (6): 576–577.Hughes G. Youden’s Index and the Weight of Evidence Revisited. Methods Inf Med. 2015; 54 (6): 576–577.Драпкина ОМ, Драпкина ЮС. Фиброз и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Реалии и перспективы. Артериальная гипертензия. 2012; 18 (5): 449–458.Drapkina OM, Drapkina YuS. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system activity. Reality and future prospects. Arterial Hypertension. 2012; 18 (5): 449–458.Khush K, Zarafshar S. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. Curr Cardiol Rep. 2017; 19 (11): 118.Khush K, Zarafshar S. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. Curr Cardiol Rep. 2017; 19 (11): 118.Stehlik J, Starling RC, Movsesian MA et al. Utility of long-term surveillance endomyocardial biopsy: a multiinstitutional analysis. J Heart Lung Transplant. 2006; 25 (12): 1402–1409.Stehlik J, Starling RC, Movsesian MA et al. Utility of long-term surveillance endomyocardial biopsy: a multiinstitutional analysis. J Heart Lung Transplant. 2006; 25 (12): 1402–1409.Миклишанская СВ, Мазур НА, Шестакова НВ. Механизмы формирования миокардиального фиброза в норме и при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях. методы его диагностики. Медицинский совет. 2017; 12: 75–81.Miklishanskaya SV, Mazur NA, Shestakova NV. Mekhanizmy formirovaniya miokardial’nogo fibroza v norme i pri nekotoryh serdechno-sosudistyh zabolevaniyah. metody ego diagnostiki. Medicinskij sovet. 2017; 12: 75–81.Dzeshka MS, Lip GY, Snezhitskiy V, Shantsila E. Cardiac Fibrosis in Patients With Atrial Fibrillation. JACC. 2015; 66 (8): 943–959.Dzeshka MS, Lip GY, Snezhitskiy V, Shantsila E. Cardiac Fibrosis in Patients With Atrial Fibrillation. JACC. 2015; 66 (8): 943–959.Li X, Zhang S, Wa M et al. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (23): e013112.Li X, Zhang S, Wa M et al. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (23): e013112.Huang C, Xiao X, Yang Y et al. MicroRNA-101 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and activation. J Biol Chem. 2017; 292 (40): 16420– 16439.Huang C, Xiao X, Yang Y et al. MicroRNA-101 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and activation. J Biol Chem. 2017; 292 (40): 16420– 16439.Meroni M, Longo M, Erconi V et al. Mir-101-3p Downregulation Promotes Fibrogenesis by Facilitating Hepatic Stellate Cell Transdifferentiation During Insulin Resistance. Nutrients. 2019; 11 (11): 2597.Meroni M, Longo M, Erconi V et al. Mir-101-3p Downregulation Promotes Fibrogenesis by Facilitating Hepatic Stellate Cell Transdifferentiation During Insulin Resistance. Nutrients. 2019; 11 (11): 2597.Zhang XL, An BF, Zhang GC. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-κB pathway. Kaohsiung J Med Sci. 2019; 35 (10): 607–614.Zhang XL, An BF, Zhang GC. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-κB pathway. Kaohsiung J Med Sci. 2019; 35 (10): 607–614.Wang Y, Cai H, Li H, Gao Z, Song K. Atrial overexpression of microRNA-27b attenuates angiotensin II-induced atrial fibrosis and fibrillation by targeting ALK5. Hum Cell. 2018; 31 (3): 251–260.Wang Y, Cai H, Li H, Gao Z, Song K. Atrial overexpression of microRNA-27b attenuates angiotensin II-induced atrial fibrosis and fibrillation by targeting ALK5. Hum Cell. 2018; 31 (3): 251–260.Fu Q, Lu Z, Fu X et al. MicroRNA 27b promotes cardiac fibrosis by targeting the FBW7/Snail pathway. Aging (Albany NY). 2019; 11 (24): 11865–11879.Fu Q, Lu Z, Fu X et al. MicroRNA 27b promotes cardiac fibrosis by targeting the FBW7/Snail pathway. Aging (Albany NY). 2019; 11 (24): 11865–11879.Xie W, Li L, Zhang M et al. MicroRNA-27 Prevents Atherosclerosis by Suppressing Lipoprotein Lipase-Induced Lipid Accumulation and Inflammatory Response in Apolipoprotein E Knockout Mice. PLoS One. 2016; 11 (6): e0157085.Xie W, Li L, Zhang M et al. MicroRNA-27 Prevents Atherosclerosis by Suppressing Lipoprotein Lipase-Induced Lipid Accumulation and Inflammatory Response in Apolipoprotein E Knockout Mice. PLoS One. 2016; 11 (6): e0157085.Cruz LO, Hashemifar SS, Wu CJ et al. Excessive expression of miR-27 impairs Treg-mediated immunological tolerance. J Clin Invest. 2017; 127 (2): 530–542.Cruz LO, Hashemifar SS, Wu CJ et al. Excessive expression of miR-27 impairs Treg-mediated immunological tolerance. J Clin Invest. 2017; 127 (2): 530–542.Zeng H, Zheng J, Wen S et al. MicroRNA-339 inhibits human hepatocellular carcinoma proliferation and invasion via targeting ZNF689. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 435–445.Zeng H, Zheng J, Wen S et al. MicroRNA-339 inhibits human hepatocellular carcinoma proliferation and invasion via targeting ZNF689. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 435–445.DerdaAA, PfanneA, Bär C et al. Blood-based microRNA profiling in patients with cardiac amyloidosis. PLoS One. 2018; 3 (10): e0204235.DerdaAA, PfanneA, Bär C et al. Blood-based microRNA profiling in patients with cardiac amyloidosis. PLoS One. 2018; 3 (10): e0204235.Shi L, Zhang Y, Zhang J et al. MiR-339 is a potential biomarker of coronary heart disease to aggravate oxidative stress through Nrf2/FOXO3 targeting Sirt2. Ann Palliat Med. 2021; 10 (3): 2596–2609Shi L, Zhang Y, Zhang J et al. MiR-339 is a potential biomarker of coronary heart disease to aggravate oxidative stress through Nrf2/FOXO3 targeting Sirt2. Ann Palliat Med. 2021; 10 (3): 2596–2609Chen J, Cui X, Li L et al. MiR-339 inhibits proliferation of pulmonary artery smooth muscle cell by targeting FGF signaling. Physiol Rep. 2017; 5 (18): e13441.Chen J, Cui X, Li L et al. MiR-339 inhibits proliferation of pulmonary artery smooth muscle cell by targeting FGF signaling. Physiol Rep. 2017; 5 (18): e13441.Grupper A, Nativi-Nativi J, Maleszewski JJ et al. Circulating galectin-3 levels are persistently elevated after heart transplantation and are associated with renal dysfunction. JACC: Heart Failure. 2016; 4: 847–856.Grupper A, Nativi-Nativi J, Maleszewski JJ et al. Circulating galectin-3 levels are persistently elevated after heart transplantation and are associated with renal dysfunction. JACC: Heart Failure. 2016; 4: 847–856.Coromilas E, Que-Xu E, Moore D et al. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 138–148.Coromilas E, Que-Xu E, Moore D et al. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 138–148.Шевченко ОП, Улыбышева АА, Гичкун ОЕ и др. Галектин-3 при отторжении и фиброзе трансплантированного сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2019; 21 (3): 62–68. doi: 10.15825/1995-1191-2019-3-62-68.Shevchenko OP, Ulybysheva AA, Gichkun OE et al. Galectin-3 in rejection and fibrosis of the transplanted heart. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2019; 21 (3): 62–68. [In Russ, English abstract]. doi: 10.15825/1995-1191-2019-3-62-68.Великий ДА, Гичкун ОЕ, Шевченко АО. МикроРНК: роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, перспективы клинического применения. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63 (7): 403– 409.Velikij D.A., Gichkun O.E., Shevchenko A.O. MikroRNK: rol’ v razvitii serdechno-sosudistyh zabolevanij, perspektivy klinicheskogo primeneniya. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018; 63 (7): 403–409.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.