vtioВестник трансплантологии и искусственных органовRussian Journal of Transplantology and Artificial Organs1995-1191Academician V.I.Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs", Ministry of Health of the Russian Federation10.15825/1995-1191-2013-2-65-75vtio-101Research ArticleРегенеративная медицина и клеточные технологииRegenerative Medicine and Cell TechnologiesТРАНСПЛАНТАЦИЯ КЛЕТОЧНО-ИНЖЕНЕРНЫХ КОНСТРУКЦИЙ В ПЕЧЕНЬ ОБЕСПЕЧИВАЕТ ДЛИТЕЛЬНУЮ ПОДДЕРЖКУ ПРОЦЕССОВ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ В ПОВРЕЖДЕННОЙ ПЕЧЕНИCELL-ENGINEERING DESIGNS TRANSPLANTED INTO LIVER PROVIDE WITH PROLONGED SUPPORT OF RECOVERY PROCESSES IN DAMAGED LIVERШагидулинМ. Ю.ShagidulinM. Y.ОнищенкоН. А.OnischenkoN. A.КрашенинниковМ. Е.KrasheninnikovM. E.ИльинскийИ. М.IljinskyI. M.

ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России (директор – академик РАМН, проф. С.В. Готье), Москва, Российская Федерация

Кафедра трансплантологии и искусственных органов (зав. – академик РАМН, проф. С.В. Готье) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (ректор – член-кор. РАМН, проф. П.В. Глыбочко), Москва, Российская Федерация

ЛюндупА. В.LyundupA. V.СевастьяновВ. И.SevastyanovV. I.МожейкоН. П.MogeikoN. P.ГотьеС. В.GautierS. V.ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России (директор – академик РАМН, проф. С.В. Готье), Москва, Российская Федерация Кафедра трансплантологии и искусственных органов (зав. – академик РАМН, проф. С.В. Готье) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (ректор – член-кор. РАМН, проф. П.В. Глыбочко), Москва, Российская ФедерацияAcademician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs (Head – academician of RAMSci, prof. S.V. Gautier), Moscow, Russian Federation Academician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs (Head – academician of RAMSci, prof. S.V. Gautier); Laboratory of Strategy and Monitoring of The Transplantology Development (Head laboratory – S.M. Khomyakov), Moscow, Russian FederationФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России (директор – академик РАМН, проф. С.В. Готье), Москва, Российская ФедерацияAcademician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs (Head – academician of RAMSci, prof. S.V. Gautier), Moscow, Russian FederationAcademician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs (Head – academician of RAMSci, prof. S.V. Gautier), Moscow, Russian Federation Academician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs (Head – academician of RAMSci, prof. S.V. Gautier); Laboratory of Strategy and Monitoring of The Transplantology Development (Head laboratory – S.M. Khomyakov), Moscow, Russian FederationНИИ молекулярной медицины (директор – проф. В.Н. Николенко) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (ректор – член-кор. РАМН, проф. П.В. Глыбочко), Москва, Российская ФедерацияResearch Institute of Molecular Medicine (Head – prof. V.N. Nikolenko) I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Rector – corresponding member of RAMSci, prof. P.V. Glybochko), Moscow, Russian Federation201316052014152ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ том XV No 2–20136575Copyright © Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Ильинский И.М., Люндуп А.В., Севастьянов В.И., Можейко Н.П., Готье С.В., 20132013Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Ильинский И.М., Люндуп А.В., Севастьянов В.И., Можейко Н.П., Готье С.В.Shagidulin M.Y., Onischenko N.A., Krasheninnikov M.E., Iljinsky I.M., Lyundup A.V., Sevastyanov V.I., Mogeiko N.P., Gautier S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.transpl.ru/vtio/article/view/101

Цель исследования. Разработка метода пролонгированной восстановительной регенерации поврежденной печени. Материалы и методы. На крысах Вистар с хроническим фиброзирующим повреждением печени (n = 70) выполнено 3 группы опытов: I гр. (n = 20) – контроль; во II гр. (n = 20) трансплантировали суспензию клеток печени; в III гр. (n = 30) в печень трансплантировали клеточно-инженерные конструкции (КИК): клетки печени и ММСК КМ в биодеградируемом геле «Сферо®ГЕЛЬ-лонг». Восстановительную регенерацию оценивали, используя биохимические и морфологические методы на 30, 60, 90 и 180-е сут. Результаты. Показано, что во II и III гр. достоверно ускоряются процессы восстановительной регенерации в поврежденной печени по сравнению с I гр. Нормализация биохимических показателей во II и III гр. наступала в сроках до 30 сут вместо 90 сут в I группе. Нормализация морфологических показателей, степень дефиброзирования и жизнеспособность гепатоцитов более выражена и пролонгирована в III гр. на всех сроках. Выявлена интеграция КИК структурами печени с формированием новых желчных протоков через 90 и 180 сут. Заключение. Более высокий уровень и пролонгированные сроки регенерации печени при трансплантации КИК обусловлены созданием в КИК биологически адекватных условий для пролонгированной жизнедеятельности клеток, включенных в их структуру. 

Aim is to develop a method for a prolonged support of recovery processes in damaged liver. Materials and me- thods. It was carried out 3 groups of experiments on Wistar rats with the modeling of chronic fibrotic liver injury (n = 70): I group control (n = 20); in the II group (n = 20) a suspension of liver cells was transplanted into liver; in the III group (n = 30) cell-engineering designs (CED), which contained liver cells and BM MMSC, enclosed in a heterogeneous biodegradable gel “Sphero®GEL-long” were transplanted into damaged liver. The activity of recovery processes was evaluated by using biochemical and morphological methods in dynamics on 30, 60, 90 and 180 days. Results. It was shown that in the II and III gr. significantly accelerated the recovery processes in damaged livers compared with the I gr. The normalization of biochemical parameters took place in II and III du- ring 30 days instead of 90 days in the I group. However, the normalization of morphological signs of hepatocytes theirs viability and a degree of defibrotic changes in liver were more pronounced and prolonged in the III group. A study showed integration of CED by liver structures with formation of new bile ducts after 90 and 180 days. Conclusion. Higher levels and prolonged periods of recovery processes in damaged liver after CED transplanta- tion were due to the creation of biologically appropriate conditions for prolonged cell activity, included in their structure (donor liver cells and BM MMSC). 

печеночная недостаточностьтрансплантация клетокклеточно-инженерные конструкцииliver failurecell transplantationcell-engineering designReferencesДифференциальная диагностика и лечение внутрен- них болезней: Руководство для врачей. Т. 2. Болезни органов пищеварения. Под ред. А.И. Хазанова. М., 2003: 281–306.Дифференциальная диагностика и лечение внутрен- них болезней: Руководство для врачей. Т. 2. Болезни органов пищеварения. Под ред. А.И. Хазанова. М., 2003: 281–306.Differential diagnostics and treatment of internal disea- ses: The management for doctors. Diseases of digestive organs. Under the editorship of A.I. Hazanova. M., 2003: 281–306.Differential diagnostics and treatment of internal disea- ses: The management for doctors. Diseases of digestive organs. Under the editorship of A.I. Hazanova. M., 2003: 281–306.Murphy S.L., Xu J., Kochanek K.D. Deaths: Preliminary Data for 2010. Nat. Vital. Stat. Rep. 2012; 60: 1–51.Murphy S.L., Xu J., Kochanek K.D. Deaths: Preliminary Data for 2010. Nat. Vital. Stat. Rep. 2012; 60: 1–51.Hughes R.D., Mitry R.R., Dhawan A. Current status ofHughes R.D., Mitry R.R., Dhawan A. Current status ofhepatocyte transplantation // Transplantation. 2012; 93:hepatocyte transplantation // Transplantation. 2012; 93:–347.–347.Nussler A., Konig S., Ott M. Present status and perspecti-Nussler A., Konig S., Ott M. Present status and perspecti-ves of cell-based therapies for liver disease // J. Hepatol.ves of cell-based therapies for liver disease // J. Hepatol.; 45: 144–159.; 45: 144–159.Smets F., Najimi M.S.F., Sokal E.M. Cell transplantationSmets F., Najimi M.S.F., Sokal E.M. Cell transplantationin the treatment of liver diseases // Pediatr. Transplant.in the treatment of liver diseases // Pediatr. Transplant.; 12: 6–13.; 12: 6–13.Stutchfield B.M., Forbes S.J., Wigmore S.J. Prospects forStutchfield B.M., Forbes S.J., Wigmore S.J. Prospects forstem cell transplantation in the treatment of hepatic di-stem cell transplantation in the treatment of hepatic di-sease // Liver Transpl. 2010; 16: 827–836.sease // Liver Transpl. 2010; 16: 827–836.Yamato M. Current status of regenerative medicine from the viewpoint of tissue engineering. Trends in the scien-Yamato M. Current status of regenerative medicine from the viewpoint of tissue engineering. Trends in the scien-ces. 2009; 14: 36–43.ces. 2009; 14: 36–43.Yu Y., Fisher J.E., Lillegard J.B., Rodysill B. Cell thera-Yu Y., Fisher J.E., Lillegard J.B., Rodysill B. Cell thera-pies for liver diseases // Liver Transpl. 2012; 18: 9–21.pies for liver diseases // Liver Transpl. 2012; 18: 9–21.Rodrigues D., da Silveira T.R., Matte U. Freshly isolated hepatocyte transplantation in acetaminophen-induced hepatotoxicity model in rats. Arq. Gastroenterol. 2012;Rodrigues D., da Silveira T.R., Matte U. Freshly isolated hepatocyte transplantation in acetaminophen-induced hepatotoxicity model in rats. Arq. Gastroenterol. 2012;: 291–295.: 291–295.Fitzpatrick E., Mitry R.R., Dhawan A. Human hepatocy-Fitzpatrick E., Mitry R.R., Dhawan A. Human hepatocy-te transplantation: State of the art // J. Intern. Med. 2009;te transplantation: State of the art // J. Intern. Med. 2009;: 339–357.: 339–357.Pietrosi G., Vizzini G.B., Gruttadauria S., Gridelli B.Pietrosi G., Vizzini G.B., Gruttadauria S., Gridelli B.Clinical applications of hepatocyte transplantation //Clinical applications of hepatocyte transplantation //World J. Gastroenterol. 2009; 7: 2074–2077.World J. Gastroenterol. 2009; 7: 2074–2077.Ribes-Koninckx C., Pareja Ibars E., Agrasot M.Á.C. Cli- nical outcome of hepatocyte transplantation in four pe- diatric patients with inherited metabolic diseases // Cell.Ribes-Koninckx C., Pareja Ibars E., Agrasot M.Á.C. Cli- nical outcome of hepatocyte transplantation in four pe- diatric patients with inherited metabolic diseases // Cell.Transplantation. 2012; 21: 2267–2282.Transplantation. 2012; 21: 2267–2282.Гумерова А.А., Киясов А.П., Калигин М.С. УчастиеГумерова А.А., Киясов А.П., Калигин М.С. Участиеклеток Ито в гистогенезе и регенерации печени // Клет. транспл. и ткан. инженерия. 2007; 2 (4): 39–46. Gumerova A.A., Kiyasov A.P., Kaligin M.S. Participati- on Ito cells in the histogenesis and regeneration of the liver // Klet. transpl. and tkan. inzheneriya. 2007; 2 (4): 39–46.клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени // Клет. транспл. и ткан. инженерия. 2007; 2 (4): 39–46. Gumerova A.A., Kiyasov A.P., Kaligin M.S. Participati- on Ito cells in the histogenesis and regeneration of the liver // Klet. transpl. and tkan. inzheneriya. 2007; 2 (4): 39–46.Онищенко Н.А., Люндуп А.В., Шагидулин М.Ю., Кра- шенинников М.Е. Синусоидальные клетки печени и клетки костного мозга как компоненты единой функ- циональной системы регуляции восстановительного морфогенеза в здоровой и поврежденной печени // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011; VI (2): 73–87.Онищенко Н.А., Люндуп А.В., Шагидулин М.Ю., Кра- шенинников М.Е. Синусоидальные клетки печени и клетки костного мозга как компоненты единой функ- циональной системы регуляции восстановительного морфогенеза в здоровой и поврежденной печени // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011; VI (2): 73–87.Onishchenko N.A., Lyundup A.V., Shagidulin M.Y., Kra- sheninnikov M.E. The sinusoidal cells of the liver and bone marrow cells as a single functional component re- gulatory system reductive morphogenesis in a healthy and damaged liver // Klet. transpl. and tkan. inzheneriya. 2011; VI (2): 73–87.Onishchenko N.A., Lyundup A.V., Shagidulin M.Y., Kra- sheninnikov M.E. The sinusoidal cells of the liver and bone marrow cells as a single functional component re- gulatory system reductive morphogenesis in a healthy and damaged liver // Klet. transpl. and tkan. inzheneriya. 2011; VI (2): 73–87.Климович В.Б. Стволовые клетки как иммуномоду- ляторы при использовании клеточных технологий // Клеточные технологии для регенеративной медици- ны. СПб.: Изд. политехн. ун-та, 2011: 62–86. Klimovitch V.B. Stem cells as immunomodulators using cellular technology // Kletochnye technology for regenera- tive medicine. SPb.: Izd. Politehn. un Press, 2011: 62–86.Климович В.Б. Стволовые клетки как иммуномоду- ляторы при использовании клеточных технологий // Клеточные технологии для регенеративной медици- ны. СПб.: Изд. политехн. ун-та, 2011: 62–86. Klimovitch V.B. Stem cells as immunomodulators using cellular technology // Kletochnye technology for regenera- tive medicine. SPb.: Izd. Politehn. un Press, 2011: 62–86.Charles R., Lu L., Qian S., Fung J. Stromal cell-based immunotherapy in transplantation // Immunotherapy. 2011; 3: 1471–1485.Charles R., Lu L., Qian S., Fung J. Stromal cell-based immunotherapy in transplantation // Immunotherapy. 2011; 3: 1471–1485.Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А., Сургу- ченко В.А., Пономарева А.С. Примеры эксперимен- тально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине // Биосов- местимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И. Севастьянова и М.П. Кирпичникова. М.: МИА, 2011: 237–252.Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А., Сургу- ченко В.А., Пономарева А.С. Примеры эксперимен- тально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине // Биосов- местимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И. Севастьянова и М.П. Кирпичникова. М.: МИА, 2011: 237–252.Sevastiyanov V.I., Perova N.V., German E., Surguchen- ko V.A., Ponomareva A.S. Examples of experimental and clinical use of biocompatible materials for regenerati- ve medicine // Biocompatible materials (textbook). Ed. V.I. Sevastianova and M.P. Kirpichnikova. M.: MIA, 2011: 237–252.Sevastiyanov V.I., Perova N.V., German E., Surguchen- ko V.A., Ponomareva A.S. Examples of experimental and clinical use of biocompatible materials for regenerati- ve medicine // Biocompatible materials (textbook). Ed. V.I. Sevastianova and M.P. Kirpichnikova. M.: MIA, 2011: 237–252.Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Кра- шенинников М.Е., Севастьянов В.И. Способ и транс- плантат для лечения печеночной недостаточности. Патент No 2010110063/14(014141) от 03.03.2011. Gauthier S.V., Shagidulin M.Y., Onishchenko N.A., Kra- sheninnikov M.E., Sevastiyanov V.I. The method and graft for treating hepatic insufficiency. Patent number 2010110063/14 (014141) from 03.03.2011.Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Кра- шенинников М.Е., Севастьянов В.И. Способ и транс- плантат для лечения печеночной недостаточности. Патент No 2010110063/14(014141) от 03.03.2011. Gauthier S.V., Shagidulin M.Y., Onishchenko N.A., Kra- sheninnikov M.E., Sevastiyanov V.I. The method and graft for treating hepatic insufficiency. Patent number 2010110063/14 (014141) from 03.03.2011.Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Ильинский И.М., Можейко Н.П., Шмерко Н.П., Севастьянов В.И., Готье С.В. Выживание клеток печени, иммобилизированных на 3D-матриксах при моделировании печеночной недостаточности // Вес- тник трансплантологии и искусственных органов. 2011; XIII (3): 59–66.Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Ильинский И.М., Можейко Н.П., Шмерко Н.П., Севастьянов В.И., Готье С.В. Выживание клеток печени, иммобилизированных на 3D-матриксах при моделировании печеночной недостаточности // Вес- тник трансплантологии и искусственных органов. 2011; XIII (3): 59–66.Shagidulin M.Y., Onishchenko N.A., Krasheninni- kov M.E., Ilinskiy I.M., Mozheyko N.P., Shmerko N.P., Sevastiyanov V.I., Gauthier S.V. The survival of liver cells immobilized on 3-D modeling matrixes liver fai- lure // Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov. 2011. XIII (3): 59–66.Shagidulin M.Y., Onishchenko N.A., Krasheninni- kov M.E., Ilinskiy I.M., Mozheyko N.P., Shmerko N.P., Sevastiyanov V.I., Gauthier S.V. The survival of liver cells immobilized on 3-D modeling matrixes liver fai- lure // Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov. 2011. XIII (3): 59–66.Шумаков В.И., Крашенинников М.Е., Онищенко Н.А., Быстров В.А., Бриль А.Г., Абалмасов К.Г. Культура клеток, содержащая клетки-предшественники осте- огенеза, имплантант на ее основе и его использова- ние для восстановления целостности кости. Патент No 2240135 от 20.11. 2004 г.Шумаков В.И., Крашенинников М.Е., Онищенко Н.А., Быстров В.А., Бриль А.Г., Абалмасов К.Г. Культура клеток, содержащая клетки-предшественники осте- огенеза, имплантант на ее основе и его использова- ние для восстановления целостности кости. Патент No 2240135 от 20.11. 2004 г.Shumakov V.I., Krasheninnikov M.E., Onishchenko N.A., Bystrov V.A., Brill A.G., Abalmasov K.G. Cell culture, comprising osteogenic precursor cells, the implant based on it and use it to restore the integrity of the bone. Patent number 2,240,135 from 20.11. 2004.Shumakov V.I., Krasheninnikov M.E., Onishchenko N.A., Bystrov V.A., Brill A.G., Abalmasov K.G. Cell culture, comprising osteogenic precursor cells, the implant based on it and use it to restore the integrity of the bone. Patent number 2,240,135 from 20.11. 2004.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.